Un estudio clínico de confirmación de fase IIIb en pacientes con NSCLC con mutación en el exón 14 de MET (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Criterios de inclusión:

1. firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas y los procedimientos relacionados con el estudio;
2. Hombre o mujer de 18 años o más;
3. pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico o localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente (incluido el carcinoma sarcomatoide de pulmón, según la 8.ª edición de estadificación del cáncer de pulmón del AJCC, estadio IIIB - estadio IV) (se aceptan informes de patología fuera del sitio) ;
4. Análisis de NGS de tejido tumoral o muestras de sangre por un laboratorio acreditado por CLIA o CAP o un laboratorio central designado por el patrocinador con confirmación de la presencia de una mutación en el exón 14 de MET. y los pacientes deben proporcionar suficiente tejido tumoral (muestras archivadas o frescas) y muestras de sangre para pruebas y análisis retrospectivos por parte del laboratorio central (consulte el Manual de laboratorio) para respaldar el desarrollo de reactivos de diagnóstico concomitantes necesarios para la comercialización de Vebreltinib. Nota: Se prefiere que los pacientes que han recibido una terapia antitumoral sistémica previa obtengan tejido tumoral después de la progresión de la enfermedad en la terapia antitumoral más reciente para las pruebas de biomarcadores;
5. Las pruebas de muestra de tejido confirman EGFR de tipo salvaje, reordenamiento de ALK negativo, reordenamiento de ROS1 negativo y mutación de KRAS negativa;
6. al menos una lesión medible (según criterios RECIST 1.1). Para una lesión que haya recibido radioterapia previa, puede contarse como una lesión diana solo si se ha producido una progresión definitiva de la enfermedad desde la radioterapia;
7. un puntaje de estado de desempeño de ECOG de 0-1;
8. supervivencia esperada ≥ 3 meses;

9. Pruebas de laboratorio que cumplan con los siguientes requisitos:

   • Aspartato aminotransferasa (AST): ≤ 3 x LSN (sin metástasis hepáticas)
   • Alanina aminotransferasa (ALT): ≤3 × ULN (sin metástasis hepáticas)
   • Bilirrubina total (TBIL): ≤1,5 ​​× LSN (sin metástasis hepáticas)
   • AST: ≤5,0 × LSN (con metástasis hepáticas)
   • ALT: ≤5,0 × LSN (con metástasis hepática)
   • Bilirrubina total: ≤3,0 × LSN (con metástasis hepáticas)
   • Recuento de plaquetas: ≥75 × 10⁹/L (sin transfusión de sangre o transfusión de plaquetas monorrecogidas o uso de factor de crecimiento en los 10 días anteriores al inicio del tratamiento)
   • Recuento absoluto de neutrófilos: ≥ 1,5 × 10⁹/L (en ausencia de factores de crecimiento en los 10 días anteriores al inicio del tratamiento)
   • Hemoglobina > 90 g/L (en ausencia de transfusión de sangre o uso de factores de crecimiento dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento)
   • Índice de coagulación: INR≤2.0
   • Creatinina sérica: ≤1,5 ​​× LSN
   • Aclaramiento de creatinina (Ccr) >50 ml/min, con Ccr utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault: (140 - edad[años]) × peso corporal (kg) × 1,23 × (0,85, si es mujer)/creatinina sérica (μmol/L )
   • Urea/nitrógeno de urea: ≤1,5 ​​× LSN
   • Amilasa sérica asintomática ≤ grado 2 (NCI-CTCAE 5.0). Para los pacientes con anomalías de la amilasa sérica de Grado 2 antes de la primera dosis, es importante confirmar que no hay signos y/o síntomas que sugieran pancreatitis o lesión pancreática (p. ej., P-amilasa elevada, resultados de imágenes pancreáticas anormales, etc.)
   • Lipasa sérica ≤ 1,5 × LSN;
10. se considera que el investigador cumple y es capaz de completar las visitas programadas, los tratamientos y las pruebas de laboratorio de acuerdo con el protocolo;
11. los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. no está dispuesto a proporcionar tejido tumoral o muestras de sangre para pruebas moleculares;
2. tratamiento previo con inhibidores de MET o terapia dirigida a HGF;
3. tienen metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas y neurológicamente inestables o enfermedad del SNC que requiere dosis de esteroides aumentadas para su control; NOTA: Los pacientes con metástasis del SNC cuyos síntomas se hayan controlado pueden participar en este ensayo. Los pacientes con metástasis del SNC sintomáticas o inestables deben haber completado la radioterapia, o al menos 2 semanas después del tratamiento quirúrgico de las metástasis tumorales del SNC, antes de ingresar al estudio. Los pacientes deben tener una función neurológica estable sin nuevos déficits neurológicos identificados en el examen clínico y sin nuevos problemas identificados en las imágenes del SNC. Si el paciente requiere esteroides para el tratamiento de metástasis del SNC, debe haber sido estabilizado con una dosis terapéutica de esteroides durante al menos 2 semanas antes de firmar el formulario de consentimiento informado;
4. pacientes con derrames pleurales, abdominales o pericárdicos clínicamente mal controlados que, a juicio del investigador, no son aptos para la inscripción;
5. enfermedad o condiciones inestables o no controladas relacionadas o que afectan la función cardíaca (p. ej., angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva [NYHA > Clase II], hipertensión controlada inestable [definida como presión arterial diastólica > 100 mmHg y/o presión arterial sistólica > 160 mmHg independientemente de los medicamentos antihipertensivos. se permite el inicio de medicamentos antihipertensivos o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la Selección]);
6. un trastorno de la coagulación o tendencia al sangrado, incluido un evento tromboembólico arterial o venoso (incluidos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia de la arteria pulmonar, trombosis venosa profunda o cualquier otro antecedente de tromboembolismo grave) dentro de los 6 meses anteriores a la administración de el primer medicamento del estudio, cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal (incluida la necesidad de terapia transfusional, terapia quirúrgica o tópica y terapia farmacológica en curso) que tenga tendencia a sangrar a juicio del investigador;
7. un intervalo QT medio corregido (QTcF) de >470 ms en tres electrocardiogramas durante el período de selección, calculado de acuerdo con la fórmula de Fridericia (ver Apéndice 5 para más detalles), en reposo; la presencia de factores de riesgo que conducen a la prolongación del intervalo QTc, como la hipopotasemia crónica no corregida por la terapia suplementaria, el síndrome del intervalo QT prolongado congénito o familiar, antecedentes familiares de presencia de un familiar de primer grado con una muerte súbita inexplicada menor de 40 años de edad, o combinación de muerte súbita inexplicable, o combinación de cualquier medicamento que se sabe que prolonga el intervalo QT y causa taquicardia ventricular tip-twist.
8. cualquier anomalía significativa del ritmo, como bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, arritmias ventriculares no controladas médicamente, supraventriculares, arritmias nodales y otras arritmias cardíacas no controladas médicamente;
9. trastornos gastrointestinales activos (p. ej., lesiones ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea y síndromes de malabsorción incontrolables) u otras afecciones (p. ej., incapacidad para tragar el medicamento de prueba o cirugía gastrointestinal mayor previa) que interfieren significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio oral;
10. la presencia de una infección activa, que incluye pero no se limita a: 1) Hepatitis B (Antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo y ADN del virus de la hepatitis B [VHB] ≥ 500 UI/ml), Hepatitis C (positivo tanto para anti-Hepatitis anticuerpos contra el virus C [VHC] y VHC-ARN) o infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH positivos) e infecciones positivas por sífilis; 2) Tuberculosis activa; 3) Infección activa (p. ej., neumonía) que requiere tratamiento antiinfeccioso sistémico en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
11. antecedentes conocidos de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de vebreltinib, hipersensibilidad a fármacos con una estructura química similar a la de vebreltinib.
12. pacientes en tratamiento con warfarina o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina, con la excepción de dosis bajas de warfarina (< 2 mg) para la prevención de la trombosis relacionada con el catéter central;
13. presencia de toxicidad de terapia antineoplásica previa que no se recuperó a ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE 5.0) o basal, excepto por alopecia, hiperpigmentación de la piel y neurotoxicidad periférica de Grado 2
14. cualquier condición médica comórbida que pueda aumentar el riesgo de toxicidad;
15. tratamiento con fármacos antineoplásicos y de investigación dentro de las 2 semanas o ≤ 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo, hasta un máximo de 4 semanas) antes del inicio de la primera dosis de Vebreltinib. Si la terapia anterior era un anticuerpo monoclonal, la terapia debe suspenderse al menos 2 semanas antes de la primera dosis de Vebreltinib. Si la terapia anterior era un fármaco dirigido oral, la terapia debe interrumpirse al menos 5 semividas del fármaco (hasta 4 semanas) antes de la primera dosis de Vebreltinib. Si la terapia anterior era una terapia antineoplásica a base de hierbas, debe suspenderse al menos 1 semana antes de la primera dosis de Vebreltinib;
16. radioterapia torácica al campo pulmonar ≤ 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con Vebreltinib o si el paciente no se ha recuperado a ≤ Grado 1 de la toxicidad relacionada con la radioterapia. Para todos los demás sitios (incluida la radioterapia en la columna torácica o las costillas), radioterapia ≤ 2 semanas antes del inicio de la terapia con Vebreltinib o el paciente no se ha recuperado de la toxicidad relacionada con la radioterapia. La radioterapia paliativa de las lesiones metastásicas óseas para el alivio del dolor no requiere un período de lavado;
17. cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con Vebreltinib, la metastasectomía cerebral puede relajarse dentro de las 2 semanas o si el paciente no se ha recuperado de los efectos secundarios de estas cirugías o está significativamente traumatizado, o si se espera que el paciente tenga una necesidad quirúrgica significativa durante el período de estudio. Los procedimientos de biopsia toracoscópica y la mediastinoscopia no se consideran cirugía mayor y los pacientes pueden inscribirse ≥1 semana después del procedimiento;
18. otra neoplasia maligna diagnosticada en los últimos 3 años además del NSCLC y/o que requiere tratamiento. Se excluyen los cánceres de piel de células basales y escamosos completamente resecados y el carcinoma in situ de cualquier tipo completamente resecado;
19. los pacientes son tratados con medicamentos inductores potentes y/o inhibidores potentes de CYP3A4 que no pueden suspenderse durante al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con Vebreltinib y durante la duración del estudio;
20. está embarazada o está amamantando
21. está participando actualmente en otro ensayo clínico de intervención o ha recibido un fármaco en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco de prueba
22. otras circunstancias que, a juicio del investigador, hagan inapropiada la participación en el estudio, como la presencia de evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, incluidas, entre otras, inmunodeficiencia primaria activa, alotrasplante de órganos, que hagan que la paciente inadecuado para participar en este ensayo o que impediría la adherencia al protocolo del estudio.