En fase IIIb bekræftende klinisk undersøgelse i NSCLC-patienter med MET Exon 14-mutation (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Inklusionskriterier:

1. frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen og være villig og i stand til at overholde undersøgelsesrelaterede besøg og procedurer;
2. Mand eller kvinde i alderen 18 år og derover;
3. patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (herunder sarcomatoid carcinom i lungen, ifølge AJCC 8. udgave af lungecancer stadieinddeling, trin IIIB - trin IV) (ikke-site patologirapporter er acceptable) ;
4. NGS-test af tumorvæv eller blodprøver af et CLIA- eller CAP-akkrediteret laboratorium eller et sponsorudpeget centrallaboratorium med bekræftelse af tilstedeværelsen af ​​en MET exon 14-mutation. og patienter skal levere tilstrækkeligt tumorvæv (arkiverede eller friske prøver) og blodprøver til retrospektiv testning og analyse af det centrale laboratorium (se Laboratoriemanualen) for at understøtte udviklingen af ​​samtidige diagnostiske reagenser, der kræves til markedsføring af Vebreltinib. Bemærk: Patienter, der tidligere har modtaget systemisk antitumorterapi, foretrækkes at få tumorvæv opnået efter sygdomsprogression på den seneste antitumorterapi til biomarkørtestning;
5. Vævsprøvetestning bekræfter EGFR-vildtype, ALK-omlejringsnegativ, ROS1-omlejringsnegativ og KRAS-mutationsnegativ;
6. mindst én målbar læsion (i henhold til RECIST 1.1-kriterier). For en læsion, der har modtaget tidligere strålebehandling, kan den kun tælles som en mållæsion, hvis der er opstået definitiv sygdomsprogression siden strålebehandling;
7. en ECOG præstationsstatusscore på 0-1;
8. forventet overlevelse ≥ 3 måneder;

9. Laboratorietest, der opfylder følgende krav:

   • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3 x ULN (ingen levermetastaser)
   • Alaninaminotransferase (ALT): ≤3 × ULN (ingen levermetastaser)
   • Total bilirubin (TBIL): ≤1,5 ​​× ULN (ingen levermetastaser)
   • AST: ≤5,0 × ULN (med levermetastaser)
   • ALT: ≤5,0 × ULN (med levermetastaser)
   • Total bilirubin: ≤3,0 × ULN (med levermetastaser)
   • Trombocyttal: ≥75 × 10⁹/L (uden blodtransfusion eller mono-opsamlet blodpladetransfusion eller brug af vækstfaktor inden for 10 dage før behandlingsstart)
   • Absolut neutrofiltal: ≥ 1,5 × 10⁹/L (i fravær af vækstfaktorer inden for 10 dage før behandlingsstart)
   • Hæmoglobin > 90 g/L (i fravær af blodtransfusion eller brug af vækstfaktorer inden for 10 dage før behandlingsstart)
   • Koagulationsindeks: INR≤2,0
   • Serumkreatinin: ≤1,5 ​​× ULN
   • Kreatininclearance (Ccr) >50 mL/min, med Ccr ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen: (140 - alder[år]) × kropsvægt (kg) × 1,23 × (0,85, hvis kvinde)/serumkreatinin (μmol/L) )
   • Urea/urea nitrogen: ≤1,5 ​​× ULN
   • Asymptomatisk serumamylase ≤ grad 2 (NCI-CTCAE 5.0). For patienter med grad 2 serum amylase abnormiteter før første dosis, er det vigtigt at bekræfte, at der ikke er tegn og/eller symptomer, der tyder på pancreatitis eller pancreas skade (f.eks. forhøjet P-amylase, unormale pancreas billeddannelsesresultater osv.
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN;
10. investigator vurderes at være kompatibel og i stand til at gennemføre planlagte besøg, behandlinger og laboratorietests i henhold til protokollen;
11. mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke indtil 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. uvillig til at give tumorvæv eller blodprøver til molekylær testning;
2. tidligere behandling med MET-hæmmere eller HGF-målrettet terapi;
3. har symptomatiske og neurologisk ustabile metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller CNS-sygdom, der kræver øgede steroiddoser til kontrol; BEMÆRK: Patienter med CNS-metastaser, hvis symptomer er blevet kontrolleret, kan inkluderes i dette forsøg. Patienter med symptomatiske eller ustabile CNS-metastaser skal have afsluttet strålebehandling, eller mindst 2 uger efter kirurgisk behandling af CNS-tumormetastaser, før studiestart. Patienter skal have stabil neurologisk funktion uden nye neurologiske mangler identificeret ved klinisk undersøgelse og ingen nye problemer identificeret på CNS-billeddannelse. Hvis patienten har behov for steroider til behandling af CNS-metastaser, skal de have været stabiliseret på en terapeutisk dosis af steroider i mindst 2 uger før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring;
4. patienter med klinisk dårligt kontrollerede pleurale, abdominale eller perikardielle effusioner, som efter investigators vurdering ikke er egnede til optagelse;
5. ustabil eller ukontrolleret sygdom eller tilstande relateret til eller påvirker hjertefunktionen (f.eks. ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt [NYHA > Klasse II], ustabilt kontrolleret hypertension [defineret som diastolisk blodtryk > 100 mmHg og/eller systolisk blodtryk > 160 mmHg uanset antihypertensiv medicin. påbegyndelse af antihypertensiv medicin eller justering af antihypertensiv medicin forud for screening er tilladt]);
6. en koagulationsforstyrrelse eller blødningstendens, inklusive en arteriel eller venøs tromboembolisk hændelse (herunder myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, lungearterieemboli, dyb venetrombose eller enhver anden historie med svær tromboemboli) inden for 6 måneder før administrationen den første undersøgelsesmedicin, enhver livstruende blødningsbegivenhed (herunder behovet for transfusionsterapi, kirurgisk eller topisk terapi og igangværende lægemiddelbehandling), som har tendens til at bløde efter investigatorens vurdering;
7. et gennemsnitligt korrigeret QT-interval (QTcF) på >470 ms på tre elektrokardiogrammer i løbet af screeningsperioden, beregnet efter Fridericia-formlen (se bilag 5 for detaljer), i hvile; tilstedeværelsen af ​​risikofaktorer, der fører til forlængelse af QTc-intervallet, såsom kronisk hypokaliæmi, der ikke er korrigeret ved supplerende behandling, medfødt eller familiært syndrom med langt QT-interval, familiehistorie med tilstedeværelse af en førstegradsslægtning med en uforklarlig pludselig død under 40 år af alder eller kombineret Pludselig uforklarlig død eller kombination af medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage tip-twist ventrikulær takykardi.
8. enhver signifikant rytmeabnormitet, såsom komplet venstre grenblok, anden eller tredje grads hjerteblok, medicinsk ukontrollerede ventrikulære arytmier, supraventrikulære, nodale arytmier og medicinsk ukontrollerede andre hjertearytmier;
9. aktive gastrointestinale lidelser (f.eks. ulcerøse læsioner, ukontrollerbar kvalme, opkastning, diarré og malabsorptionssyndromer) eller andre tilstande (f.eks. manglende evne til at sluge testmedicinen eller tidligere større gastrointestinale operationer), som signifikant forstyrrer absorption, distribution, metabolisme, eller udskillelse af det orale undersøgelseslægemiddel;
10. tilstedeværelsen af ​​en aktiv infektion, herunder men ikke begrænset til: 1) Hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positiv og hepatitis B virus [HBV] DNA ≥ 500 IE/ml), hepatitis C (positiv for både anti-hepatitis C Virus [HCV] antistoffer og HCV-RNA) eller Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV antistof positive) infektioner og syfilis positive infektioner; 2) Aktiv tuberkulose; 3) Aktiv infektion (f.eks. lungebetændelse), der kræver systemisk anti-infektionsterapi inden for 2 uger før første undersøgelseslægemiddeladministration;
11. kendt historie med overfølsomhed over for de aktive eller inaktive hjælpestoffer af Vebreltinib, overfølsomhed over for lægemidler med en kemisk struktur, der ligner Vebreltinibs.
12. patienter, der behandles med warfarin eller ethvert andet antikoagulant af coumarinderivat, med undtagelse af lavdosis warfarin (< 2 mg) til forebyggelse af central kateterrelateret trombose;
13. tilstedeværelse af tidligere antineoplastisk behandlingstoksicitet, der ikke er genfundet til ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE 5.0) eller baseline, bortset fra alopeci, hudhyperpigmentering og grad 2 perifer neurotoksicitet
14. enhver comorbid medicinsk tilstand, der kan øge risikoen for toksicitet;
15. antineoplastisk og forsøgsmedicinsk behandling inden for 2 uger eller ≤ 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er længere, op til maksimalt 4 uger) før påbegyndelse af den første dosis af Vebreltinib. Hvis den tidligere behandling var et monoklonalt antistof, skal behandlingen seponeres mindst 2 uger før den første dosis af Vebreltinib. Hvis den tidligere behandling var et oralt målrettet lægemiddel, skal behandlingen seponeres mindst 5 lægemiddelhalveringstider (op til 4 uger) før den første dosis af Vebreltinib. Hvis tidligere behandling var en antineoplastisk urtebehandling, skal den seponeres mindst 1 uge før den første dosis af Vebreltinib;
16. thoraxstrålebehandling til lungefeltet ≤ 4 uger før påbegyndelse af behandling med Vebreltinib, eller hvis patienten ikke er kommet sig til ≤ grad 1 fra strålebehandlingsrelateret toksicitet. For alle andre steder (inklusive strålebehandling til thoraxrygsøjlen eller ribbenene), strålebehandling ≤ 2 uger før påbegyndelse af Vebreltinib-behandlingen, eller patienten er ikke kommet sig efter strålebehandlingsrelateret toksicitet. Palliativ strålebehandling til knoglemetastatiske læsioner til smertelindring kræver ikke en udvaskningsperiode;
17. større operation (f.eks. intrathorax, intra-abdominal eller intra-bækken) inden for 4 uger før påbegyndelse af behandling med Vebreltinib, kan hjernemetastasectomi afslappes til inden for 2 uger, eller hvis patienten ikke er kommet sig over bivirkningerne af disse operationer eller er væsentligt traumatiseret, eller hvis patienten forventes at have et betydeligt kirurgisk behov i studieperioden. Thorakoskopiske biopsiprocedurer og mediastinoskopi betragtes ikke som større operationer, og patienter kan blive indskrevet ≥1 uge efter proceduren;
18. anden malignitet diagnosticeret inden for de sidste 3 år ud over NSCLC og/eller behandlingskrævende. Fuldstændig resekeret basalcelle- og pladehudskræft, og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type er udelukket;
19. patienter behandles med CYP3A4 potent inducer og/eller potent hæmmer medicin, som ikke kan seponeres i mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling med Vebreltinib og i undersøgelsens varighed;
20. er gravid eller ammer
21. deltager i øjeblikket i et andet interventionelt klinisk forsøg eller har modtaget et forsøgslægemiddel inden for 2 uger før den første dosis af testlægemidlet
22. andre omstændigheder, der efter investigators mening gør deltagelse i undersøgelsen uhensigtsmæssig, såsom tilstedeværelsen af ​​tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktiv primær immundefektsygdom, allogen organtransplantation, der gør patient, der ikke er egnet til at deltage i dette forsøg, eller som ville hindre overholdelse af undersøgelsesprotokollen.