Potvrzující klinická studie fáze IIIb u pacientů s NSCLC s MET mutací exonu 14 (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Kritéria pro zařazení:

1. dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a být ochoten a schopen dodržovat návštěvy a postupy související se studiem;
2. Muž nebo žena ve věku 18 let a více;
3. pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (včetně sarkomatoidního karcinomu plic, podle AJCC 8. vydání stagingu karcinomu plic, stadium IIIB - stadium IV) (přípustné jsou zprávy o patologii mimo pracoviště) ;
4. NGS testování vzorků nádorové tkáně nebo krve laboratoří akreditovanou CLIA nebo CAP nebo sponzorem určenou centrální laboratoří s potvrzením přítomnosti mutace exonu 14 MET. a pacienti jsou povinni poskytnout dostatečné množství nádorové tkáně (archivované nebo čerstvé vzorky) a krevních vzorků pro retrospektivní testování a analýzu centrální laboratoří (viz Laboratorní příručka), aby podpořili vývoj souběžných diagnostických činidel potřebných pro marketing Vebreltinibu. Poznámka: U pacientů, kteří podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu, se dává přednost získání nádorové tkáně po progresi onemocnění pomocí nejnovější protinádorové terapie pro testování biomarkerů;
5. Testování vzorku tkáně potvrzuje EGFR divokého typu, negativní přeuspořádání ALK, negativní přeuspořádání ROS1 a negativní mutace KRAS;
6. alespoň jedna měřitelná léze (podle kritéria RECIST 1.1). U léze, která byla předtím podrobena radioterapii, může být považována za cílovou lézi pouze v případě, že od radioterapie došlo k definitivní progresi onemocnění;
7. skóre stavu výkonnosti ECOG 0-1;
8. očekávané přežití ≥ 3 měsíce;

9. Laboratorní testy, které splňují následující požadavky:

   • Aspartátaminotransferáza (AST): ≤ 3 x ULN (žádné jaterní metastázy)
   • Alaninaminotransferáza (ALT): ≤3 × ULN (žádné jaterní metastázy)
   • Celkový bilirubin (TBIL): ≤ 1,5 × ULN (žádné jaterní metastázy)
   • AST: ≤ 5,0 × ULN (s jaterními metastázami)
   • ALT: ≤ 5,0 × ULN (s jaterními metastázami)
   • Celkový bilirubin: ≤ 3,0 × ULN (s jaterními metastázami)
   • Počet krevních destiček: ≥75 × 10⁹/l (bez krevní transfuze nebo transfuze monosběrných destiček nebo použití růstového faktoru během 10 dnů před zahájením léčby)
   • Absolutní počet neutrofilů: ≥ 1,5 × 10⁹/l (při absenci růstových faktorů během 10 dnů před zahájením léčby)
   • Hemoglobin > 90 g/l (při absenci krevní transfuze nebo použití růstových faktorů během 10 dnů před zahájením léčby)
   • Koagulační index: INR≤2,0
   • Sérový kreatinin: ≤ 1,5 × ULN
   • Clearance kreatininu (Ccr) >50 ml/min, s Ccr pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce: (140 – věk[rok]) × tělesná hmotnost (kg) × 1,23 × (0,85, pokud jsou ženy)/sérový kreatinin (μmol/l )
   • Močovina/močovinový dusík: ≤1,5 ​​× ULN
   • Asymptomatická sérová amyláza ≤ stupeň 2 (NCI-CTCAE 5,0). U pacientů s abnormalitami sérové ​​amylázy 2. stupně před první dávkou je důležité potvrdit, že neexistují žádné známky a/nebo příznaky naznačující pankreatitidu nebo poškození slinivky břišní (např. zvýšená hladina P-amylázy, abnormální výsledky zobrazení pankreatu atd.)
   • sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN;
10. zkoušející je posouzen jako vyhovující a schopný dokončit plánované návštěvy, ošetření a laboratorní testy podle protokolu;
11. muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. neochotu poskytnout vzorky nádorové tkáně nebo krve pro molekulární testování;
2. předchozí léčba inhibitory MET nebo terapie cílená na HGF;
3. mají symptomatické a neurologicky nestabilní metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo onemocnění CNS, které vyžaduje zvýšené dávky steroidů pro kontrolu; POZNÁMKA: Do této studie mohou být zařazeni pacienti s metastázami do CNS, jejichž symptomy byly pod kontrolou. Pacienti se symptomatickými nebo nestabilními metastázami do CNS musí před vstupem do studie absolvovat radioterapii nebo alespoň 2 týdny po chirurgické léčbě metastáz tumoru CNS. Pacienti musí mít stabilní neurologické funkce bez nových neurologických deficitů identifikovaných při klinickém vyšetření a bez nových problémů identifikovaných na zobrazení CNS. Pokud pacient potřebuje steroidy k léčbě metastáz do CNS, musí být stabilizován na terapeutické dávce steroidů po dobu nejméně 2 týdnů před podpisem formuláře informovaného souhlasu;
4. pacienti s klinicky špatně kontrolovaným pleurálním, břišním nebo perikardiálním výpotkem, kteří podle úsudku zkoušejícího nejsou vhodní pro zařazení;
5. nestabilní nebo nekontrolované onemocnění nebo stavy související nebo ovlivňující srdeční funkci (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání [NYHA > třída II], nestabilně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako diastolický krevní tlak > 100 mmHg a/nebo systolický krevní tlak > 160 mmHg bez ohledu na antihypertenziva. je povoleno zahájení antihypertenziv nebo úprava antihypertenziv před Screeningem]);
6. porucha koagulace nebo tendence ke krvácení, včetně arteriální nebo venózní tromboembolické příhody (včetně infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné anamnézy těžkého tromboembolismu) během 6 měsíců před podáním první studovaná medikace, jakákoliv život ohrožující krvácivá příhoda (včetně potřeby transfuzní terapie, chirurgické nebo topické terapie a pokračující medikamentózní terapie), která podle úsudku zkoušejícího má tendenci ke krvácení;
7. střední korigovaný QT interval (QTcF) >470 ms na třech elektrokardiogramech během období screeningu, vypočítaný podle Fridericia vzorce (podrobnosti viz dodatek 5), v klidu; přítomnost rizikových faktorů vedoucích k prodloužení QTc intervalu, jako je chronická hypokalémie nekorigovaná doplňkovou terapií, vrozený nebo familiární syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza přítomnosti příbuzného prvního stupně s nevysvětlitelným náhlým úmrtím do 40 let věk nebo kombinovaná Náhlá nevysvětlitelná smrt nebo kombinace jakýchkoli léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a způsobují tip-twist ventrikulární tachykardii.
8. jakákoli významná abnormalita rytmu, jako je úplná blokáda levého raménka, srdeční blok druhého nebo třetího stupně, lékařsky nekontrolované ventrikulární arytmie, supraventrikulární, nodální arytmie a lékařsky nekontrolované jiné srdeční arytmie;
9. aktivní gastrointestinální poruchy (např. ulcerózní léze, nekontrolovatelná nauzea, zvracení, průjem a malabsorpční syndromy) nebo jiné stavy (např. neschopnost spolknout testovaný lék nebo předchozí velký gastrointestinální chirurgický zákrok), které významně narušují absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování perorálního studovaného léku;
10. přítomnost aktivní infekce, mimo jiné včetně: 1) hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a DNA viru hepatitidy B [HBV] ≥ 500 IU/ml), hepatitida C (pozitivní pro obě protilátky proti hepatitidě Protilátky C viru [HCV] a HCV-RNA) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV) a infekce pozitivní na syfilis; 2) aktivní tuberkulóza; 3) Aktivní infekce (např. pneumonie) vyžadující systémovou antiinfekční terapii během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku;
11. známá anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky vebreltinibu, přecitlivělost na léky s chemickou strukturou podobnou té, kterou má vebreltinib.
12. pacientům léčeným warfarinem nebo jakýmkoli jiným kumarinovým derivátem antikoagulancia, s výjimkou nízké dávky warfarinu (< 2 mg) k prevenci trombózy související s centrálním katetrem;
13. přítomnost toxicity předchozí antineoplastické terapie, která se neobnovila na ≤ 1. stupeň (NCI-CTCAE 5.0) nebo výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie, kožní hyperpigmentace a periferní neurotoxicity 2. stupně
14. jakýkoli komorbidní zdravotní stav, který může zvýšit riziko toxicity;
15. antineoplastická a hodnocená léková terapie během 2 týdnů nebo ≤ 5 poločasů (podle toho, co je delší, maximálně 4 týdny) před zahájením první dávky vebreltinibu. Pokud byla předchozí terapií monoklonální protilátka, musí být léčba přerušena alespoň 2 týdny před první dávkou vebreltinibu. Pokud byla předchozí terapie cíleným perorálním lékem, musí být léčba přerušena alespoň 5 poločasů (až 4 týdny) před první dávkou vebreltinibu. Pokud byla předchozí léčba rostlinnou antineoplastickou terapií, musí být přerušena alespoň 1 týden před první dávkou vebreltinibu;
16. radioterapii hrudníku do plicního pole ≤ 4 týdny před zahájením léčby vebreltinibem nebo pokud se pacient nezotavil na ≤ stupeň 1 z toxicity související s radioterapií. Pro všechna ostatní místa (včetně radioterapie hrudní páteře nebo žeber), radioterapie ≤ 2 týdny před zahájením léčby vebreltinibem nebo se pacient nezotavil z toxicity související s radioterapií. Paliativní radioterapie kostních metastatických lézí pro úlevu od bolesti nevyžaduje vymývací období;
17. velký chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, intraabdominální nebo intrapánevní) během 4 týdnů před zahájením léčby Vebreltinibem, mozková metastáza může být uvolněna do 2 týdnů nebo pokud se pacient nezotavil z vedlejších účinků těchto operací nebo je významně traumatizován, nebo se očekává, že pacient bude mít během období studie významnou chirurgickou potřebu. Výkony torakoskopické biopsie a mediastinoskopie se nepovažují za velký chirurgický výkon a pacienti mohou být zařazeni ≥ 1 týden po výkonu;
18. další malignita diagnostikovaná během posledních 3 let navíc k NSCLC a/nebo vyžadující léčbu. Kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu jsou vyloučeny;
19. pacienti jsou léčeni léky se silným induktorem a/nebo silným inhibitorem CYP3A4, které nelze vysadit alespoň 1 týden před zahájením léčby vebreltinibem a po dobu trvání studie;
20. je těhotná nebo kojí
21. se v současné době účastní jiné intervenční klinické studie nebo dostal hodnocený lék během 2 týdnů před první dávkou testovaného léku
22. další okolnosti, které podle názoru zkoušejícího činí účast ve studii nevhodnou, jako je přítomnost důkazů o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění, včetně, ale nejen, aktivní primární imunodeficience, alogenní transplantace orgánů, které způsobují, že pacient nevhodný pro účast v této studii nebo by to bránilo dodržování protokolu studie.