Подтверждающее клиническое исследование фазы IIIb у пациентов с НМРЛ с мутацией экзона 14 MET (KUNPENG-2) (KUNPENG-2)

Критерии включения:

1. добровольно подписать письменное информированное согласие на участие в исследовании и быть готовым и способным соблюдать посещения и процедуры, связанные с исследованием;
2. Мужчина или женщина от 18 лет и старше;
3. пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (включая саркоматоидную карциному легкого, согласно 8-му изданию AJCC по стадированию рака легкого, стадия IIIB - стадия IV) (приемлемы отчеты о патологии вне локализации) ;
4. NGS-тестирование опухолевой ткани или образцов крови в лаборатории, аккредитованной CLIA или CAP, или в центральной лаборатории, назначенной спонсором, с подтверждением наличия мутации экзона 14 MET. и пациенты должны предоставить достаточное количество опухолевой ткани (архивные или свежие образцы) и образцы крови для ретроспективного тестирования и анализа в центральной лаборатории (см. Лабораторное руководство), чтобы поддержать разработку сопутствующих диагностических реагентов, необходимых для маркетинга вебрельтиниба. Примечание. Пациентам, ранее получавшим системную противоопухолевую терапию, предпочтительно, чтобы опухолевая ткань была получена после прогрессирования заболевания на самой последней противоопухолевой терапии для тестирования биомаркеров;
5. Тестирование образца ткани подтверждает наличие EGFR дикого типа, отрицательный результат перестройки ALK, отрицательный результат перестройки ROS1 и отрицательный результат мутации KRAS;
6. по крайней мере одно измеримое поражение (по критериям RECIST 1.1). Для поражения, которое ранее подвергалось лучевой терапии, оно может считаться целевым поражением только в том случае, если после лучевой терапии произошло окончательное прогрессирование заболевания;
7. оценка состояния работоспособности по шкале ECOG 0-1;
8. ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев;

9. Лабораторные исследования, отвечающие следующим требованиям:

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ): ≤ 3 x ULN (нет метастазов в печень)
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ): ≤3 × ВГН (нет метастазов в печень)
   • Общий билирубин (ТБИЛ): ≤1,5 ​​× ВГН (без метастазов в печень)
   • АСТ: ≤5,0 × ВГН (с метастазами в печень)
   • АЛТ: ≤5,0 × ВГН (с метастазами в печень)
   • Общий билирубин: ≤3,0 × ВГН (с метастазами в печень)
   • Количество тромбоцитов: ≥75 × 10⁹/л (без переливания крови или переливания монособранных тромбоцитов или использования фактора роста в течение 10 дней до начала лечения)
   • Абсолютное количество нейтрофилов: ≥ 1,5 × 10⁹/л (при отсутствии факторов роста в течение 10 дней до начала лечения)
   • Гемоглобин > 90 г/л (при отсутствии переливания крови или применения факторов роста в течение 10 дней до начала лечения)
   • Индекс коагуляции: INR≤2,0
   • Креатинин сыворотки: ≤1,5 ​​× ВГН
   • Клиренс креатинина (КК) >50 мл/мин, при КК по формуле Кокрофта-Голта: (140 - возраст [год]) × масса тела (кг) × 1,23 × (0,85, если женщина)/креатинин сыворотки (мкмоль/л). )
   • Мочевина/азот мочевины: ≤1,5 ​​× ВГН
   • Бессимптомная амилаза сыворотки ≤ степени 2 (NCI-CTCAE 5.0). Для пациентов с нарушениями уровня амилазы в сыворотке 2 степени перед введением первой дозы важно подтвердить отсутствие признаков и/или симптомов, указывающих на панкреатит или повреждение поджелудочной железы (например, повышенный уровень Р-амилазы, аномальные результаты визуализации поджелудочной железы и т. д.).
   • Липаза сыворотки ≤ 1,5 × ВГН;
10. считается, что исследователь соответствует требованиям и может выполнять запланированные визиты, лечение и лабораторные анализы в соответствии с протоколом;
11. мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной контрацепции с момента подписания информированного согласия и до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. нежелание предоставлять образцы опухолевой ткани или крови для молекулярного анализа;
2. предшествующее лечение ингибиторами МЕТ или терапией, направленной на HGF;
3. имеют симптоматические и неврологически нестабильные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или заболевание ЦНС, требующее повышенных доз стероидов для контроля; ПРИМЕЧАНИЕ. В это исследование могут быть включены пациенты с метастазами в ЦНС, симптомы которых удалось контролировать. Пациенты с симптоматическими или нестабильными метастазами в ЦНС должны пройти лучевую терапию или по крайней мере через 2 недели после хирургического лечения метастазов опухоли в ЦНС до включения в исследование. Пациенты должны иметь стабильную неврологическую функцию без новых неврологических нарушений, выявленных при клиническом обследовании, и без новых проблем, выявленных при визуализации ЦНС. Если пациенту требуются стероиды для лечения метастазов в ЦНС, он должен быть стабилизирован на терапевтической дозе стероидов в течение как минимум 2 недель до подписания формы информированного согласия;
4. пациенты с клинически плохо контролируемыми плевральными, абдоминальными или перикардиальными выпотами, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения в исследование;
5. нестабильное или неконтролируемое заболевание или состояния, связанные с сердечной функцией или влияющие на нее (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность [NYHA > класса II], нестабильно контролируемая гипертензия [определяемая как диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. и/или систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. независимо от гипотензивных препаратов. разрешено начало приема антигипертензивных препаратов или корректировка антигипертензивных препаратов до скрининга]);
6. нарушение свертывания крови или склонность к кровотечениям, включая артериальную или венозную тромбоэмболию (включая инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, эмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен или любую другую тяжелую тромбоэмболию в анамнезе) в течение 6 месяцев до введения первое исследуемое лекарство, любое опасное для жизни кровотечение (включая необходимость трансфузионной терапии, хирургической или местной терапии и продолжающееся медикаментозное лечение), склонность к кровотечению по мнению исследователя;
7. средний скорректированный интервал QT (QTcF) >470 мс на трех электрокардиограммах в период скрининга, рассчитанный по формуле Фридериции (подробности см. в Приложении 5), в покое; наличие факторов риска, приводящих к удлинению интервала QTc, таких как хроническая гипокалиемия, не корригируемая дополнительной терапией, врожденный или семейный синдром удлиненного интервала QT, наличие в семейном анамнезе родственника первой степени родства с необъяснимой внезапной смертью в возрасте до 40 лет возраст, или комбинированная внезапная необъяснимая смерть, или комбинация любых лекарств, которые, как известно, удлиняют интервал QT и вызывают желудочковую тахикардию с поворотом кончика желудочка.
8. любая значительная аномалия ритма, такая как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца второй или третьей степени, неконтролируемые с медицинской точки зрения желудочковые аритмии, наджелудочковые, узловые аритмии и другие неконтролируемые с медицинской точки зрения сердечные аритмии;
9. активные желудочно-кишечные расстройства (например, язвенные поражения, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея и синдромы мальабсорбции) или другие состояния (например, неспособность проглотить исследуемый препарат или предшествующая обширная операция на желудочно-кишечном тракте), которые значительно препятствуют всасыванию, распределению, метаболизму или выведение перорального исследуемого препарата;
10. наличие активной инфекции, включая, помимо прочего: 1) гепатит В (положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и ДНК вируса гепатита В [HBV] ≥ 500 МЕ/мл), гепатит С (положительный результат на оба антигепатитных Инфекции, вызванные вирусом C [HCV] и РНК HCV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ), и сифилис-положительные инфекции; 2) активный туберкулез; 3) активная инфекция (например, пневмония), требующая системной противоинфекционной терапии в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата;
11. известная история гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам вебрелтиниба, гиперчувствительность к препаратам с химической структурой, аналогичной вебрелтинибу.
12. пациенты, получающие лечение варфарином или любым другим антикоагулянтом, производным кумарина, за исключением низких доз варфарина (< 2 мг) для профилактики тромбоза, связанного с центральным катетером;
13. наличие токсичности предшествующей противоопухолевой терапии, которая не восстановилась до ≤ степени 1 (NCI-CTCAE 5.0) или исходного уровня, за исключением алопеции, гиперпигментации кожи и периферической нейротоксичности 2 степени
14. любое сопутствующее заболевание, которое может увеличить риск токсичности;
15. противоопухолевая и экспериментальная лекарственная терапия в течение 2 недель или ≤ 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше, максимум до 4 недель) до начала приема первой дозы вебрелтиниба. Если предшествующая терапия представляла собой моноклональные антитела, терапию необходимо прекратить не менее чем за 2 недели до приема первой дозы вебрелтиниба. Если предшествующая терапия была пероральным таргетным препаратом, терапию необходимо прекратить как минимум за 5 периодов полувыведения препарата (до 4 недель) до приема первой дозы вебрельтиниба. Если предшествующая терапия представляла собой противоопухолевую терапию травами, ее необходимо прекратить по крайней мере за 1 неделю до приема первой дозы вебрельтиниба;
16. лучевая терапия грудной клетки в области легких ≤ 4 недель до начала лечения вебрельтинибом или если пациент не восстановился до ≤ степени 1 после токсичности, связанной с лучевой терапией. Для всех других областей (включая лучевую терапию грудного отдела позвоночника или ребер) лучевая терапия ≤ 2 недель до начала терапии вебрельтинибом или пациент не оправился от токсичности, связанной с лучевой терапией. Паллиативная лучевая терапия метастатических поражений костей для облегчения боли не требует периода вымывания;
17. обширная хирургия (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая) в течение 4 недель до начала лечения вебрельтинибом, метастазэктомия в головной мозг может быть смягчена до 2 недель или если пациент не оправился от побочных эффектов этих операций или серьезно травмирован, или если ожидается, что у пациента будет значительная хирургическая необходимость в течение периода исследования. Процедуры торакоскопической биопсии и медиастиноскопии не считаются серьезной операцией, и пациенты могут быть включены в исследование через ≥1 неделю после процедуры;
18. другое злокачественное новообразование, диагностированное в течение последних 3 лет в дополнение к НМРЛ и/или требующее лечения. Исключаются полностью резецированные базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, а также полностью резецированные карциномы in situ любого типа;
19. пациенты получают препараты, являющиеся мощными индукторами и/или мощными ингибиторами CYP3A4, прием которых нельзя прекращать как минимум за 1 неделю до начала лечения вебрельтинибом и на время исследования;
20. беременна или кормит грудью
21. в настоящее время участвует в другом интервенционном клиническом исследовании или получил исследуемый препарат в течение 2 недель до первой дозы тестируемого препарата
22. другие обстоятельства, которые, по мнению исследователя, делают участие в исследовании нецелесообразным, такие как наличие признаков тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая, помимо прочего, активный первичный иммунодефицит, аллогенную трансплантацию органов, которые делают пациента, непригодного для участия в этом испытании или препятствующего соблюдению протокола исследования.