結腸直腸がんにおけるオールトランスレチノイン酸、ベバシズマブおよびアテゾリズマブの臨床試験

包含基準:

1. 組織学的に証明されたステージ IV の結腸腺癌 (T [Tx、T1、T2、T3、または T4]、N1-2、M1)。 腫瘍は、小腸に広がる/小腸に関与する腫瘍を含め、結腸で発生するとみなされる必要があります (例: 小腸)。 回盲弁にあるもの）。

2. 既知の DNA ミスマッチ修復またはマイクロサテライトの不安定状態。 これらのテストの一致率は 95% であるため、登録にはこれらのテストのうち 1 つだけが必要です。

   • 適格な患者の腫瘍は、MMR タンパク質発現 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2) の免疫組織化学 (IHC) によって DNA ミスマッチ修復 (pMMR) に熟練していると分類されます。 すべての MMR タンパク質が完全に発現している腫瘍は、pMMR と見なされます。
   • または
   • 適格な患者の腫瘍は、マイクロサテライト マーカーのパネルに関して安定したマイクロサテライト安定性ステータス (MSS) として PCR によって分類されます。または
   • 市販の次世代シーケンス検査による MSS。 または
   • 腫瘍ベースの検査が実行できない場合は、MSS 状態を示す市販の循環腫瘍 DNA 検査も使用できます。
3. 患者は転移環境下で少なくとも 2 系統の全身化学療法を受けている必要があります。 医学的に禁忌でない限り、フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチンの投与を受けるべきでした。 抗VEGF療法は複数の治療法にわたってその利点を維持しているため、以前の抗VEGF療法は登録に受け入れられます。 臨床的に適切な場合、患者はすべての RAS 野生型結腸直腸癌に対して抗 EGFR 療法を受け、BRAF V600E 変異型結腸直腸癌に対して BRAF V600E 変異特異的療法を受けているはずです。
4. 18歳以上
5. パフォーマンスステータス ECOG 0-2

6. 臓器と骨髄の適切な機能

   • ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL
   • リンパ球数 > 0.5 x 109/L (500/μL)
   • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500 mm3
   • 血小板数 ≥ 100,000 mm3
   • クレアチニン ≤ 1.5 x 正常値の上限または計算クレアチニン クリアランス ≥ 45 mL/min
   • 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (ギルバート症候群でない限り、以下を除く): 既知のギルバート病患者: 血清ビリルビン > 3 ULN
   • AST / ALT ≤ 2.5 x 正常値の上限
   • 被験者の尿タンパクは、ディップスティックまたは日常的な尿検査で < 1+ です。尿タンパク質が 2+ を超える場合、研究に参加するには 24 時間尿を採取し、24 時間でタンパク質が 1000 mg 未満であることが証明されなければなりません。
   • 血清アルブミン ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
   • 抗凝固療法を受けていない患者の場合: INR または aPTT ≤ 1.5 X ULN
   • 抗凝固療法を受けている患者向け: 安定した抗凝固療法
7. スクリーニング時の HIV 検査が陰性。ただし、次の例外があります。スクリーニング時に HIV 検査が陽性の患者は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4 数が 200/μL 以上で、ウイルス量が検出不能である場合に限り、適格です。
8. スクリーニング時の B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 検査が陰性。
9. 理解する能力と書面によるインフォームドコンセントに署名する意欲
10. すべての男性と妊娠の可能性のある女性は、研究に参加する前に、適切な避妊法（失敗率1%未満のホルモンまたはバリアによる避妊法、卵管結紮、男性不妊手術、禁欲）を実施することに同意しなければなりません。研究への参加、および治療完了後6か月間。 女性はこの期間中は卵子提供を控えなければなりません。 この研究の参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
11. 出産の可能性のある女性とは、以下の基準を満たす女性 (性的指向、婚姻状況、卵管結紮手術を受けたことがあるか、自らの選択で独身を継続しているかに関係なく) を指します。 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない。または 少なくとも連続12ヶ月間、自然に閉経していない（つまり、連続12ヶ月以内に月経があった）。 • スクリーニング時の C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体検査が陰性、またはスクリーニング時の HCV 抗体検査が陽性でその後 HCV RNA 検査が陰性。

HCV RNA 検査は、HCV 抗体検査が陽性の患者に対して実施する必要があります。

除外基準:

1. マイクロサテライト不安定結腸直腸がん（MSI-H）がんは、PCR検査、または市販のNGSおよびctDNA検査、または免疫組織化学での1つ以上のMMR酵素（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）の発現喪失によって同定されます。 資格を確認するために必要なテストは 1 回だけです。

2. 現在進行中の既知または疑いのある自己免疫疾患（大腸炎、炎症性腸疾患など） 潰瘍性大腸炎またはクローン病）、関節リウマチ、汎下垂体機能低下症、特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎または特発性肺炎、または胸部コンピュータ断層撮影法（CT）のスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠) スキャン ()、副腎不全は免疫抑制ステロイドと生物学的製剤治療で治療されます。 積極的な治療を受けていない、またはプレドニゾンが1日あたり10 mg未満である、疾患が制御されている患者は、治療医師の評価に基づいて適格となる可能性があります。

   白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、放射線照射野での放射線肺炎（線維症）の病歴がある参加者は許可されているか、または放射線照射がなければ再発が予想されない状態の参加者。外部トリガーの登録が許可されます。

3. -治験薬の最初の投与前14日以内にコルチコステロイド（1日当たりプレドニゾン同等物10 mg以上）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とするあらゆる症状。 活動性の自己免疫疾患がない場合には、吸入ステロイドおよび副腎置換ステロイドの 1 日あたりプレドニゾン当量 10 mg までの用量が許可されます (ただし、推奨されません)。
4. アテゾリズマブまたは ATRA の以前の使用は対象外です。 抗 PD-L1、抗 PD1、抗 CTLA4 などの他の免疫療法の以前の使用も除外されます。
5. -治験治療開始前3週間以内に化学療法、放射線療法、またはその他のがん療法を行っている患者。
6. 被験者は、毒性に関連した以前の治療からグレード1またはベースラインまで回復していなければなりません（脱毛症および、以前の免疫チェックポイント阻害剤治療による甲状腺機能低下症など、継続的な医学的管理を必要とする臨床的に安定した毒性を除く）。
7. 被験者は、研究治療開始前の28日以内に、研究中のがんの治療のための他の治験薬の投与を受けてはなりません
8. 未治療の脳転移は認められません。 手術および/または放射線療法による脳転移の事前治療が提供されている場合、それらの患者は臨床的に安定しており、ステロイドの用量を段階的に増加させる必要はありません。
9. -ATRA、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因すると考えられるアレルギー反応の病歴。
10. -不十分に管理された高血圧（収縮期血圧>150mmHgおよび/または拡張期血圧>100mmHgとして定義）、高血圧性クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴。 -登録前6か月以内の脳血管障害、登録前6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症などの臨床的に重大な心血管疾患 -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴。 患者が以前にベバシズマブをそのエピソード後に安全に投与されており、適切な血圧管理が行われている場合、患者は適格となります。
11. 患者の安全性に影響を与える可能性がある治験治療開始前4週間以内の進行中または重度の感染症、駆出率の低下歴を伴う症候性うっ血性心不全、およびニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類を含むがこれらに限定されない、制御されていない現在進行中の疾患研究者の意見では、研究要件の遵守を制限すると考えられるクラスIIIまたはIV、不整脈、または精神疾患/社会的状況。

12. 先天性異常の可能性と、このレジメンが授乳中の乳児に害を及ぼす可能性があるため、被験者は妊娠中または授乳中であってはなりません。 -授乳中、または治験治療中、または治験治療の最終投与後アテゾリズマブの場合は5か月以内、ベバシズマブの場合は6か月以内に妊娠する予定がある。

    妊娠の可能性のある女性は、治験治療開始前14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。

13. 軟髄膜疾患の病歴または制御されていない腫瘍関連の痛み。 鎮痛剤を必要とする患者は、安定した処方を受けている必要があります。 症状のある病変（例、 放射線療法の適応となる骨転移または神経衝突を引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があり、患者はその放射線療法から回復している必要があります。 放射線からの最低回復期間は必要ありません。
14. -治験治療開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は研究の対象となります。
15. 同種幹細胞または固形臓器の移植歴がある
16. -治験治療開始前4週間以内に弱毒生ワクチンによる治療、またはアテゾリズマブ治療中またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内にそのようなワクチンの必要性が予測される
17. -グレード4の静脈血栓塞栓症の病歴。 以前にベバシズマブをそのエピソード後に安全に投与されていた場合、患者は適格となります
18. -スクリーニング前1か月以内のグレード> 2の喀血（エピソードごとに> 2.5 mLの真っ赤な血液として定義される）の病歴
19. 遺伝性の出血素因または出血の危険性のある重大な凝固障害の病歴または証拠（すなわち、治療上の抗凝固療法がない場合）
20. 現在活動性の腹瘻、消化管穿孔、腹腔内膿瘍、または血液製剤の輸血または6か月以内の入院を必要とする活動性消化管出血
21. 重篤な治癒していない創傷、進行中の治癒していない潰瘍、または未治療の骨折
22. -治験治療開始前4週間以内の診断以外の大規模な外科的処置、または研究中に大規模な外科的処置の必要性が予想される
23. 現在または最近（治験治療開始の10日前）にアスピリン（> 325 mg/日）またはクロピドグレル（> 75 mg/日）を使用している 注: 治療目的での全用量の経口または非経口抗凝固薬の使用は許可されています研究治療開始前の7日以内にINRおよび/またはaPTTが治療限界内（施設の基準による）にあり、患者が研究治療開始前2週間安定用量の抗凝固薬を服用している限り。 抗凝固剤の予防的使用は許可されています。 リバーロキサバン（Xarelto）やアピキサバン（Eliquis）などの経口抗凝固薬の直接使用は許可されています
24. 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水があり、反復的な排液処置（月に 1 回以上の頻度）が必要です。 カテーテル（PleurX など）を留置している患者も許可されます。
25. 制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム > 1.5 mmol/L、カルシウム > 12 mg/dL、または修正血清カルシウム > ULN）
26. 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見がある場合、結果の解釈に影響を与える可能性があり、または患者を治療合併症のリスクが高くする可能性があります。
27. -治験治療開始前の4週間または薬剤の5半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2[IL-2]を含むがこれらに限定されない）による治療
28. 既知の活動性B型またはC型肝炎、活動性結核、および制御されていないことが知られているHIV