Клинические испытания полностью транс-ретиноевой кислоты, бевацизумаба и атезолизумаба при колоректальном раке

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная аденокарцинома толстой кишки IV стадии (любая Т [Tx, T1, T2, T3 или T4], N1-2, M1). Следует считать, что опухоли возникают в толстой кишке, включая опухоли, которые распространяются на тонкую кишку или вовлекают ее (например, на илеоцекальном клапане).

2. Известный статус репарации несоответствия ДНК или микросателлитной нестабильности. Для зачисления требуется только один из этих тестов, поскольку уровень соответствия этих тестов составляет 95%.

   • Опухоли подходящего пациента классифицируются как способные к репарации несоответствия ДНК (pMMR) с помощью иммуногистохимии (IHC) для экспрессии белка MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Опухоли с интактной экспрессией всех белков MMR будут считаться pMMR.
   • ИЛИ
   • Опухоль подходящего пациента должна быть классифицирована с помощью ПЦР как стабильный статус микросателлитной стабильности (MSS) для панели микросателлитных маркеров, ИЛИ
   • MSS с помощью коммерчески доступного тестирования секвенирования следующего поколения. ИЛИ
   • Если тест на основе опухоли невозможен, то коммерчески доступные тесты ДНК циркулирующей опухоли, показывающие статус MSS, также будут приемлемы.
3. Пациенты должны были получить по крайней мере две линии системной химиотерапии при наличии метастазов. Они должны были получать фторпиримидин, иринотекан и оксалиплатин, если нет медицинских противопоказаний. Предварительная анти-VEGF-терапия принимается для включения в исследование, поскольку анти-VEGF-терапия сохраняет свои преимущества в нескольких линиях терапии. Если клинически целесообразно, пациенты должны были получить анти-EGFR терапию для всех случаев колоректального рака RAS дикого типа и терапию, направленную на мутацию BRAF V600E, для колоректального рака с мутацией BRAF V600E.
4. Возраст 18 лет и старше
5. Состояние производительности ECOG 0-2

6. Адекватная функция органов и костного мозга

   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   • Количество лимфоцитов > 0,5 x 109/л (500/мкл)
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 мм3
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000 мм3
   • Креатинин ≤ 1,5 x верхний предел нормы или расчетный клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы, за исключением случаев синдрома Жильбера, за следующим исключением: Пациенты с известной болезнью Жильбера: билирубин в сыворотке >3 ВГН
   • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 x верхний предел нормы
   • Белок в моче субъекта < 1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи; если содержание белка в моче > 2+, необходимо собрать 24-часовую мочу и продемонстрировать < 1000 мг белка за 24 часа, чтобы разрешить участие в исследовании.
   • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
   • Для пациентов, не получающих терапевтических антикоагулянтов: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 X ВГН
   • Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
7. Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие, если они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 > 200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку.
8. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге.
9. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
10. Все мужчины, а также женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции с частотой неудач <1%, перевязка маточных труб, мужская стерилизация; воздержание) до включения в исследование в течение участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
11. Женщина детородного возраста — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, семейного положения, перенесшей перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая отвечает следующим критериям: не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т.е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд). • Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге.

Тест на РНК ВГС должен быть выполнен для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.

Критерий исключения:

1. Микросателлитный нестабильный колоректальный рак (MSI-H), выявленный с помощью ПЦР-тестирования ИЛИ с помощью имеющихся в продаже NGS и ctDNA-тестирования ИЛИ по потере экспрессии одного или нескольких ферментов MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) при иммуногистохимии. Для подтверждения права требуется только один такой тест.

2. Текущее активное известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, такое как колит, воспалительное заболевание кишечника (т. язвенный колит или болезнь Крона), ревматоидный артрит, пангипопитуитаризм, идиопатический фиброз легких в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), пневмонит, вызванный лекарственными препаратами, или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ). ) сканирование (), надпочечниковая недостаточность лечится иммуносупрессивными стероидами и лечением биологическими препаратами. Пациенты с контролируемым заболеванием без активного лечения или с дозой преднизолона < 10 мг в день могут иметь право на участие на основании оценки лечащего врача.

   Допускаются участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, радиационным пневмонитом в поле облучения (фиброзом) в анамнезе или состояниями, повторение которых не ожидается при отсутствии внешнему триггеру разрешено регистрироваться.

3. Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены (хотя и не поощряются) ингаляционные стероиды и заместительная терапия стероидами в дозах до 10 мг в день, эквивалентных преднизолону.
4. Предварительное использование атезолизумаба или ATRA не допускается. Предварительное использование любой другой иммунотерапии, такой как анти-PD-L1, анти-PD1, анти-CTLA4, также будет исключено.
5. Химиотерапия, лучевая терапия или другая терапия рака в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.
6. Субъекты должны были оправиться от предшествующего лечения, связанного с токсичностью, до степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции и клинически стабильных токсичностей, требующих постоянного медицинского лечения, таких как гипотиреоз после предшествующего лечения ингибиторами контрольных точек иммунного ответа).
7. Субъекты не могут получать какие-либо другие исследуемые агенты для лечения изучаемого рака в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
8. Нелеченые метастазы в головной мозг не допускаются. Если ранее проводилось лечение метастазов в головной мозг хирургическим путем и/или лучевой терапией, эти пациенты будут клинически стабильными и не будут нуждаться в возрастающих дозах стероидов.
9. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ATRA, атезолизумабу и бевацизумабу или другим агентам, использованным в исследовании.
10. Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.), гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как нарушение мозгового кровообращения в течение шести месяцев до включения в исследование, инфаркт миокарда в течение шести месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе. Если пациент ранее безопасно получал бевацизумаб после этого эпизода с адекватным контролем АД, то пациенты будут соответствовать критериям.
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или тяжелую инфекцию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, которая может повлиять на безопасность пациента, симптоматическую застойную сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса в анамнезе и функциональную классификацию Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). класс III или IV, сердечная аритмия или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, могут ограничить соблюдение требований исследования.

12. Субъекты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности врожденных аномалий и потенциальной возможности этого режима нанести вред грудным детям. или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев для атезолизумаба и 6 месяцев для бевацизумаба после последней дозы исследуемого лечения.

    Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

13. История лептоменингеальной болезни или неконтролируемой боли, связанной с опухолью. Пациент, нуждающийся в обезболивающих препаратах, должен находиться на стабильном режиме. Симптоматические поражения (например, костные метастазы или метастазы, вызывающие ущемление нерва), поддающиеся лучевой терапии, должны быть пролечены до включения в исследование, и пациент должен оправиться от этого облучения. Не требуется минимальный период восстановления после облучения.
14. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
15. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
16. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
17. Венозная тромбоэмболия 4 степени в анамнезе. Если ранее после этого эпизода безопасно получали бевацизумаб, пациенты будут иметь право на участие в программе.
18. Кровохарканье степени > 2 в анамнезе (определяемое как > 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до скрининга
19. История или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т. е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
20. Активный свищ в брюшной полости в настоящее время, перфорация ЖКТ, внутрибрюшной абсцесс или активное желудочно-кишечное кровотечение, требующее переливания продуктов крови или госпитализации в течение 6 месяцев
21. Серьезная, незаживающая рана, активная незаживающая язва или невылеченный перелом кости
22. Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
23. Текущее или недавнее (за 10 дней до начала исследуемого лечения) применение аспирина (> 325 мг/день) или клопидогреля (> 75 мг/день) при условии, что МНО и/или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии со стандартами учреждения) в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, и пациент принимал стабильную дозу антикоагулянтов в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Допускается профилактическое применение антикоагулянтов. Разрешено прямое пероральное применение антикоагулянтов, таких как ривароксабан (ксарелто) и апиксабан (эликвис).
24. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
25. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций >1,5 ммоль/л, кальций >12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке >ВГН)
26. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
27. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
28. Известный активный гепатит B или C, активный туберкулез и известный неконтролируемый ВИЧ