Klinische studie van all-trans-retinoïnezuur, bevacizumab en atezolizumab bij colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bewezen stadium IV colonadenocarcinoom (elke T [Tx, T1, T2, T3 of T4], N1-2, M1). Tumoren moeten worden geacht hun oorsprong te vinden in de dikke darm, inclusief tumoren die zich uitstrekken tot in/betrokken zijn bij de dunne darm (bijv. die bij de ileocoecale klep).

2. Bekende DNA-mismatch-reparatie of microsatelliet-instabiliteitsstatus. Er is slechts één van deze tests vereist voor inschrijving, aangezien er een overeenstemmingspercentage van 95% van deze tests is.

   • De tumoren van de in aanmerking komende patiënt worden geclassificeerd als bedreven in DNA-mismatch-reparatie (pMMR) door immunohistochemie (IHC) voor MMR-eiwitexpressie (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Tumoren met intacte expressie van alle MMR-eiwitten zullen als pMMR worden beschouwd.
   • OF
   • De tumor van de in aanmerking komende patiënt wordt door PCR geclassificeerd als stabiele microsatellietstabiliteitsstatus (MSS) voor panel van microsatellietmarkers, OF
   • MSS door in de handel verkrijgbare sequencing-testen van de volgende generatie. OF
   • Als een op een tumor gebaseerde test niet haalbaar is, zijn in de handel verkrijgbare circulerende DNA-testen voor tumoren die de MSS-status aantonen ook acceptabel.
3. De patiënten hadden ten minste twee lijnen systemische chemotherapie moeten krijgen in een gemetastaseerde setting. Ze hadden fluoropyrimidine, irinotecan en oxaliplatine moeten krijgen, tenzij medisch gecontra-indiceerd. Voorafgaande anti-VEGF-therapie wordt geaccepteerd voor opname, aangezien anti-VEGF-therapie zijn voordeel behoudt in verschillende therapielijnen. Indien klinisch aangewezen, zouden de patiënten anti-EGFR-therapie moeten hebben gekregen voor alle RAS-wildtype colorectale kankers en BRAF V600E-mutatiegerichte therapie voor BRAF V600E-gemuteerde colorectale kankers.
4. Leeftijd 18 en ouder
5. Prestatiestatus ECOG 0-2

6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie

   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
   • Aantal lymfocyten > 0,5 x 109/L (500/uL)
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 mm3
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 mm3
   • Creatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal of berekende creatinineklaring ≥ 45 ml/min
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal tenzij syndroom van Gilbert met de volgende uitzondering: Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubine >3 ULN
   • ASAT / ALAT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal
   • Het urinaire eiwit van de proefpersoon is < 1+ bij peilstok of routine urineonderzoek; als urine-eiwit > 2+, moet een 24-uurs urine worden verzameld en moet < 1000 mg eiwit in 24 uur worden aangetoond om deelname aan het onderzoek mogelijk te maken.
   • Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 x ULN
   • Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
7. Negatieve hiv-testen bij screening, met de volgende uitzondering: patiënten met positieve hiv-testen bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling > 200/uL hebben en een niet-detecteerbare virale belasting hebben.
8. Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening.
9. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
10. Alle mannen, evenals vrouwen in de vruchtbare leeftijd, moeten ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie met <1% faalpercentage, afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van studiedeelname en gedurende 6 maanden na voltooiing van de therapie. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
11. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, burgerlijke staat, afbinden van de eileiders of vrijwillig celibatair blijven) die aan de volgende criteria voldoet: Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden). • Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening.

De HCV-RNA-test moet worden uitgevoerd voor patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.

Uitsluitingscriteria:

1. Microsatelliet onstabiele colorectale (MSI-H) kankers geïdentificeerd door PCR-testen OF door commercieel verkrijgbare NGS- en ctDNA-testen OF door verlies van expressie van een of meer van de MMR-enzymen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) op immunohistochemie. Er is slechts één dergelijke test vereist om te bevestigen dat u in aanmerking komt.

2. Huidige actieve bekende of vermoede auto-immuunziekte zoals colitis, inflammatoire darmziekte (d.w.z. colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn), reumatoïde artritis, panhypopituïtarisme, voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. ) scan (), bijnierinsufficiëntie behandeld met immunosuppressieve steroïden en behandeling met biologische geneesmiddelen. Patiënten met gecontroleerde ziekte zonder actieve behandeling of prednison < 10 mg per dag kunnen in aanmerking komen op basis van de beoordeling door de behandelend arts.

   Deelnemers met vitiligo, diabetes mellitus type I, residuele hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, een voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan ​​of aandoeningen die zich naar verwachting niet zullen voordoen bij afwezigheid van een externe trigger mogen zich inschrijven.

3. Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde steroïden en bijniervervangende steroïddoses tot 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​(hoewel niet aangemoedigd) bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
4. Eerder gebruik van atezolizumab of ATRA komt niet in aanmerking. Voorafgaand gebruik van enige andere immunotherapie zoals anti-PD-L1, anti-PD1, anti-CTLA4 zal ook worden uitgesloten.
5. Chemotherapie, radiotherapie of andere kankertherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
6. Proefpersonen moeten hersteld zijn van een eerdere behandeling in verband met toxiciteiten tot graad 1 of basislijn (exclusief alopecia en klinisch stabiele toxiciteiten die voortdurende medische behandeling vereisen, zoals hypothyreoïdie door eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer).
7. Proefpersonen mogen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen andere onderzoeksmiddelen ontvangen voor de behandeling van de onderzochte kanker
8. Onbehandelde hersenmetastasen zijn niet toegestaan. Als eerdere behandeling van hersenmetastasen met chirurgie en/of radiotherapie is gegeven, zullen die patiënten klinisch stabiel zijn en geen stijgende doses steroïden nodig hebben.
9. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ATRA, atezolizumab en bevacizumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
10. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg), voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, zoals cerebrovasculair accident binnen zes maanden voorafgaand aan inschrijving, myocardinfarct binnen zes maanden voorafgaand aan inschrijving, onstabiele angina. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie. Als de patiënt na die episode eerder veilig bevacizumab heeft gekregen, met voldoende bloeddrukcontrole, komen patiënten in aanmerking.
11. Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling die de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden, symptomatisch congestief hartfalen met verminderde ejectiefractiegeschiedenis en de New York Heart Association (NYHA) functionele classificatie klasse III of IV, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de studievereisten zouden beperken.

12. Proefpersonen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van aangeboren afwijkingen en de mogelijkheid van dit regime om zuigelingen te schaden. of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden voor atezolizumab en 6 maanden voor bevacizumab na de laatste dosis van de studiebehandeling.

    Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben

13. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte of ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënt die pijnmedicatie nodig heeft, moet een stabiel regime volgen. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor bestralingstherapie, moeten worden behandeld voordat ze worden ingeschreven en de patiënt moet hersteld zijn van die bestraling. Geen vereiste minimale herstelperiode van de straling.
14. Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie
15. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
16. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
17. Geschiedenis van graad 4 veneuze trombo-embolie. Als patiënten na die episode eerder veilig bevacizumab hebben gekregen, komen ze in aanmerking
18. Voorgeschiedenis van bloedspuwing van graad > 2 (gedefinieerd als > 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de screening
19. Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloeding (d.w.z. bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
20. Momenteel actieve abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces of actieve gastro-intestinale bloeding waarvoor transfusie van bloedproducten of ziekenhuisopname binnen 6 maanden nodig is
21. Ernstige, niet-genezende wond, actieve niet-genezende zweer of onbehandelde botbreuk
22. Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
23. Huidig ​​of recent (10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of clopidogrel (> 75 mg/dag) Opmerking: Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia voor therapeutische doeleinden is toegestaan zolang de INR en/of aPTT binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling binnen de therapeutische limieten ligt (volgens de standaarden van de instelling) en de patiënt gedurende 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een stabiele dosis anticoagulantia heeft gebruikt. Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan. Direct gebruik van orale anticoagulantia zoals Rivaroxaban (Xarelto) en Apixaban (Eliquis) is toegestaan
24. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
25. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium >1,5 mmol/L, calcium >12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium >ULN)
26. Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
27. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
28. Bekende actieve hepatitis B of C, actieve tuberculose en bekend ongecontroleerd HIV