All-trans-retinoiinihapon, bevasitsumabin ja atetsolitsumabin kliininen tutkimus paksusuolensyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti todistettu vaiheen IV paksusuolen adenokarsinooma (mikä tahansa T [Tx, T1, T2, T3 tai T4], N1-2, M1). Kasvainten on katsottava olevan peräisin paksusuolesta, mukaan lukien kasvaimet, jotka ulottuvat ohutsuoleen (esim. ileocekaaliventtiilin kohdalla).

2. Tunnettu DNA-virheen korjaus tai mikrosatelliitin epävakauden tila. Vain yksi näistä testeistä vaaditaan ilmoittautumiseen, koska näiden testien vastaavuusaste on 95 %.

   • Sopivien potilaan kasvaimet luokitellaan taitaviksi DNA-virheen korjaamisessa (pMMR) immunohistokemian (IHC) perusteella MMR-proteiinin ilmentymisen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) suhteen. Kasvaimia, joissa on ehjä kaikkien MMR-proteiinien ilmentyminen, pidetään pMMR:nä.
   • TAI
   • Sopiva potilaan kasvain luokitellaan PCR:llä stabiiliksi mikrosatelliitin stabiiliudeksi (MSS) mikrosatelliittimarkkereiden paneelille, TAI
   • MSS kaupallisesti saatavalla seuraavan sukupolven sekvensointitestauksella. TAI
   • Jos kasvainpohjainen testi ei ole mahdollista, kaupallisesti saatavilla olevat MSS-statuksen osoittavat kiertävän kasvaimen DNA-testit ovat myös hyväksyttäviä.
3. Potilaiden on pitänyt saada vähintään kaksi sarjaa systeemistä kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa. Heidän olisi pitänyt saada fluoropyrimidiiniä, irinotekaania ja oksaliplatiinia, ellei se ole lääketieteellisesti vasta-aiheista. Aikaisempi anti-VEGF-hoito hyväksytään rekisteröitäväksi, koska anti-VEGF-hoito säilyttää hyödynsä useilla hoitolinjoilla. Jos kliinisesti tarkoituksenmukaista, potilaiden olisi pitänyt saada anti-EGFR-hoitoa kaikkiin villityypin RAS-kolorektaalisyöpiin ja BRAF V600E -mutaatioihin kohdistettua hoitoa BRAF V600E -mutanttikolorektaalisyöpiin.
4. 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat
5. Suorituskykytila ​​ECOG 0-2

6. Riittävä elinten ja ytimen toiminta

   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
   • Lymfosyyttien määrä > 0,5 x 109/l (500/ul)
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 mm3
   • Verihiutalemäärä ≥ 100 000 mm3
   • Kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja, paitsi Gilbertin oireyhtymä lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini >3 ULN
   • AST / ALT ≤ 2,5 x normaalin yläraja
   • Potilaan virtsan proteiini on < 1+ mittatikulla tai rutiinivirtsan analyysissä; jos virtsan proteiinia > 2+, 24 tunnin virtsa on kerättävä ja sen tulee osoittaa < 1000 mg proteiinia 24 tunnissa, jotta tutkimukseen voidaan osallistua.
   • Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 X ULN
   • Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito
7. Negatiivinen HIV-testi seulonnassa, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat vakaita antiretroviraalisessa hoidossa, CD4-määrä on > 200/uL ja heillä on havaitsematon viruskuorma.
8. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa.
9. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus
10. Kaikkien miesten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 %, munanjohtimien ligaation, miehen sterilisaatio; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen tuloa tutkimukseen osallistumisen ajan. tutkimukseen osallistumisen ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
11. Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, siviilisäädystä, munanjohtimien sidonnasta tai valinnasta selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit: Ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston; tai Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana). • Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa.

HCV-RNA-testi on tehtävä potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikrosatelliitti-epästabiilit kolorektaaliset syövät (MSI-H), jotka tunnistetaan PCR-testauksella TAI kaupallisesti saatavilla olevilla NGS- ja ctDNA-testeillä TAI yhden tai useamman MMR-entsyymin (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ilmentymisen häviämisestä immunohistokemian perusteella. Vain yksi tällainen testi vaaditaan kelpoisuuden vahvistamiseksi.

2. Nykyinen aktiivinen tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, kuten paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus (esim. haavainen paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti), nivelreuma, pan-hypopituitarismi, idiopaattinen keuhkofibroosi historia, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai todisteet aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän seulontatutkimuksessa (CT-tutkimus). ) skannaus (), immunosuppressiivisilla steroideilla hoidettu lisämunuaisen vajaatoiminta ja biologinen hoito. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva sairaus ilman aktiivista hoitoa tai prednisonia < 10 mg päivässä, voivat olla kelpoisia hoitavan lääkärin arvion perusteella.

   Osallistujat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoiset liipaisimet voivat rekisteröityä.

3. Mikä tahansa sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhaloitavat steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset 10 mg:n päivittäiseen prednisoniekvivalenttiin asti ovat sallittuja (vaikkakaan ei suositella), jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
4. Atetsolitsumabin tai ATRA:n aikaisempi käyttö ei ole kelvollinen. Myös minkä tahansa muun immunoterapian, kuten anti-PD-L1, anti-PD1, Anti-CTLA4, käyttö on jätetty pois.
5. Kemoterapiaa, sädehoitoa tai muuta syöpähoitoa 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
6. Koehenkilöiden on täytynyt toipua aikaisemmasta hoidosta toksisuusasteesta 1 tai lähtötilanteeseen (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja kliinisesti stabiileja toksisuuksia, jotka edellyttävät jatkuvaa lääketieteellistä hoitoa, kuten kilpirauhasen vajaatoiminta aikaisemmasta immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjähoidosta).
7. Koehenkilöt eivät saa saada muita tutkimusaineita tutkittavan syövän hoitoon 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista
8. Hoitamattomat aivometastaasit eivät ole sallittuja. Jos aivojen etäpesäkkeitä on aiemmin hoidettu leikkauksella ja/tai sädehoidolla, nämä potilaat ovat kliinisesti stabiileja eivätkä vaadi kasvavia steroidiannoksia.
9. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ATRA, atetsolitsumabi ja bevasitsumabi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
10. Riittämättömästi hallinnassa oleva verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg), hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten aivoverenkiertohäiriö kuuden kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, sydäninfarkti kuuden kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, epästabiili angina pectoris Anamneesi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia. Jos potilas on aiemmin saanut bevasitsumabia turvallisesti kyseisen jakson jälkeen ja verenpaineen riittävä hallinta, potilaat ovat kelvollisia.
11. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mikä saattaa vaikuttaa potilasturvallisuuteen, oireinen sydämen vajaatoiminta, jossa on vähentynyt ejektiofraktiohistoria ja New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallinen luokittelu luokka III tai IV, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka tutkijan mielestä rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

12. Koehenkilöt eivät saa olla raskaana tai imettävät, koska ne voivat aiheuttaa synnynnäisiä poikkeavuuksia ja koska tämä hoito-ohjelma voi vahingoittaa imettävää imeväistä. tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä atetsolitsumabin ja 6 kuukauden sisällä bevasitsumabin viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista

13. Aiempi leptomeningeaalinen sairaus tai hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Potilaan, joka tarvitsee kipulääkkeitä, tulee olla vakaalla hoito-ohjelmalla. Oireiset leesiot (esim. luun etäpesäkkeitä tai hermovaurioita aiheuttavia etäpesäkkeitä), jotka ovat alttiita sädehoitoon, tulee hoitaa ennen vastaanottoon ja potilaan on oltava toipunut kyseisestä säteilystä. Ei vaadittua vähimmäisaikaa säteilystä.
14. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen
15. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
16. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
17. Asteen 4 laskimotromboembolian historia. Jos aiemmin on saatu bevasitsumabia turvallisesti kyseisen jakson jälkeen, potilaat ovat kelvollisia
18. Anamneesi > 2 asteen hemoptyysi (määritelty > 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen seulontaa
19. Aiempi tai todiste perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta, jolla on verenvuotoriski (eli terapeuttisen antikoagulantin puuttuessa)
20. Tällä hetkellä aktiivinen vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, vatsansisäinen paise tai aktiivinen GI-verenvuoto, joka vaatii verivalmisteiden siirtoa tai sairaalahoitoa 6 kuukauden sisällä
21. Vakava, parantumaton haava, aktiivinen ei-parantuva haava tai hoitamaton luunmurtuma
22. Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
23. Nykyinen tai äskettäinen (10 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista) aspiriinin (> 325 mg/vrk) tai klopidogreelin (> 75 mg/vrk) käyttö Huomautus: Täysi annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö hoitotarkoituksiin on sallittua niin kauan kuin INR ja/tai aPTT ovat terapeuttisissa rajoissa (laitoksen standardien mukaan) 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista ja potilas on ollut vakaalla annoksella antikoagulanttia 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittua. Suora oraalinen antikoagulantti, kuten Rivaroxaban (Xarelto) ja Apixaban (Eliquis), on sallittu
24. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
25. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
26. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
27. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
28. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C, aktiivinen tuberkuloosi ja tunnettu hallitsematon HIV