Sperimentazione clinica dell'acido tutto trans retinoico, bevacizumab e atezolizumab nel cancro del colon-retto

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma del colon in stadio IV istologicamente provato (qualsiasi T [Tx, T1, T2, T3 o T4], N1-2, M1). Si deve ritenere che i tumori abbiano origine nel colon, compresi i tumori che si estendono nel/coinvolgono l'intestino tenue (ad es. quelli alla valvola ileocecale).

2. Riparazione nota del mismatch del DNA o stato di instabilità dei microsatelliti. Per l'iscrizione è richiesto solo uno di questi test in quanto vi è un tasso di concordanza del 95% di questi test.

   • I tumori del paziente idoneo devono essere classificati come abili nella riparazione del mismatch del DNA (pMMR) mediante immunoistochimica (IHC) per l'espressione della proteina MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. I tumori con espressione intatta di tutte le proteine ​​MMR saranno considerati pMMR.
   • O
   • Il tumore del paziente idoneo deve essere classificato mediante PCR come stato di stabilità dei microsatelliti stabile (MSS) per il pannello di marcatori dei microsatelliti, OPPURE
   • MSS mediante test di sequenziamento di nuova generazione disponibili in commercio. O
   • Se il test basato sul tumore non è fattibile, saranno accettabili anche i test del DNA tumorale circolante disponibili in commercio che mostrano lo stato MSS.
3. I pazienti dovrebbero aver ricevuto almeno due linee di chemioterapie sistemiche in ambito metastatico. Avrebbero dovuto ricevere fluoropirimidina, irinotecan e oxaliplatino a meno che non fossero controindicati dal punto di vista medico. La precedente terapia anti-VEGF è accettata per l'arruolamento poiché la terapia anti-VEGF mantiene il suo beneficio attraverso diverse linee di terapia. Se clinicamente appropriato, i pazienti avrebbero dovuto ricevere una terapia anti-EGFR per tutti i tumori colorettali RAS wild type e una terapia diretta contro la mutazione BRAF V600E per i tumori colorettali con mutazione BRAF V600E.
4. Età 18 e oltre
5. Performance status ECOG 0-2

6. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo

   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Conta dei linfociti > 0,5 x 109/L (500/uL)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 mm3
   • Conta piastrinica ≥ 100.000 mm3
   • Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore del normale o Clearance della creatinina calcolata ≥ 45 ml/min
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma tranne che per la sindrome di Gilbert con la seguente eccezione: Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica >3 ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x limite superiore della norma
   • La proteina urinaria del soggetto è < 1+ sul dipstick o sull'analisi delle urine di routine; se le proteine ​​delle urine > 2+, deve essere raccolta un'urina delle 24 ore e deve dimostrare < 1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore per consentire la partecipazione allo studio.
   • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 X ULN
   • Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
7. Test HIV negativo allo screening, con la seguente eccezione: i pazienti con test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili con terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 > 200/uL e abbiano una carica virale non rilevabile.
8. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening.
9. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto
10. Tutti gli uomini, così come le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera con tasso di fallimento <1%, legatura delle tube, sterilizzazione maschile; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata di partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della terapia. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
11. Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dallo stato civile, che ha subito una legatura delle tube o che è rimasta celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri: non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi). • Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening, o test anticorpale HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening.

Il test dell'RNA dell'HCV deve essere eseguito per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.

Criteri di esclusione:

1. Tumori colorettali instabili dei microsatelliti (MSI-H) identificati mediante test PCR OPPURE mediante test NGS e ctDNA disponibili in commercio OPPURE perdita di espressione di uno o più degli enzimi MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) sull'immunoistochimica. È richiesto un solo test di questo tipo per confermare l'idoneità.

2. Attuale malattia autoimmune attiva nota o sospetta come colite, malattia infiammatoria intestinale (es. colite ulcerosa o morbo di Crohn), artrite reumatoide, pan-ipopituitarismo, anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata ) scansione (), insufficienza surrenalica trattata con steroidi immunosoppressori e trattamento biologico. I pazienti con malattia controllata senza trattamento attivo o prednisone < 10 mg al giorno possono essere idonei in base alla valutazione del medico curante.

   - Partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico, anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è consentita o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un i trigger esterni sono autorizzati a registrarsi.

3. - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi fino a 10 mg al giorno di prednisone equivalente sono consentiti (sebbene non incoraggiati) in assenza di malattia autoimmune attiva.
4. L'uso precedente di atezolizumab o ATRA non è idoneo. Sarà inoltre escluso l'uso precedente di qualsiasi altra immunoterapia come anti PD-L1, anti-PD1, Anti-CTLA4.
5. Chemioterapia, radioterapia o altra terapia antitumorale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. - I soggetti devono essersi ripresi da precedenti trattamenti correlati a tossicità al grado 1 o al basale (esclusi alopecia e tossicità clinicamente stabili che richiedono una gestione medica continua, come l'ipotiroidismo da precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario).
7. I soggetti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali per il trattamento del cancro in studio nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
8. Le metastasi cerebrali non trattate non sono consentite. Se è stato fornito un precedente trattamento delle metastasi cerebrali con intervento chirurgico e/o radioterapia, tali pazienti saranno clinicamente stabili e non richiederanno dosi crescenti di steroidi.
9. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad ATRA, atezolizumab e bevacizumab o altri agenti utilizzati nello studio.
10. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg), storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, come accidente cerebrovascolare entro sei mesi prima dell'arruolamento, infarto del miocardio entro sei mesi prima dell'arruolamento, angina instabile Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva. Se il paziente ha precedentemente ricevuto bevacizumab in modo sicuro dopo quell'episodio, con un adeguato controllo della pressione arteriosa, allora i pazienti saranno idonei.
11. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio che potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica con storia della frazione di eiezione ridotta e classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) classe III o IV, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che, a parere dello sperimentatore, limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

12. I soggetti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti. o allattamento al seno, o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi per atezolizumab e 6 mesi per bevacizumab dopo la dose finale del trattamento in studio.

    Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

13. Storia di malattia leptomeningea o dolore correlato al tumore non controllato. I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile. Lesioni sintomatiche (es. metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia devono essere trattate prima dell'arruolamento e il paziente deve essersi ripreso da tale radiazione. Nessun periodo minimo di recupero richiesto dalle radiazioni.
14. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio
15. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
16. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
17. Storia di tromboembolia venosa di grado 4. Se in precedenza hanno ricevuto bevacizumab in modo sicuro dopo quell'episodio, i pazienti saranno idonei
18. Storia di emottisi di grado > 2 (definita come > 2,5 mL di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dello screening
19. Storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento (cioè, in assenza di terapia anticoagulante)
20. Fistola addominale attualmente attiva, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo che richieda trasfusione di emoderivati ​​o ricovero in ospedale entro 6 mesi
21. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva che non guarisce o frattura ossea non trattata
22. Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
23. Uso attuale o recente (10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o clopidogrel (> 75 mg/giorno) Nota: è consentito l'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena a scopo terapeutico purché l'INR e/o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo gli standard dell'istituto) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti. È consentito l'uso diretto di anticoagulanti orali come Rivaroxaban (Xarelto) e Apixaban (Eliquis)
24. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
25. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato >1,5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio sierico corretto >ULN)
26. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
27. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
28. Epatite B o C attiva nota, tubercolosi attiva e HIV non controllato noto