Essai clinique sur l'acide tout-trans-rétinoïque, le bevacizumab et l'atezolizumab dans le cancer colorectal

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome du côlon de stade IV histologiquement prouvé (tout T [Tx, T1, T2, T3 ou T4], N1-2, M1). Les tumeurs doivent être considérées comme provenant du côlon, y compris les tumeurs qui s'étendent dans/impliquent l'intestin grêle (par ex. celles de la valve iléo-colique).

2. État connu de réparation des mésappariements d'ADN ou d'instabilité des microsatellites. Un seul de ces tests est requis pour l'inscription car il y a un taux de concordance de 95% de ces tests.

   • Les tumeurs du patient éligible doivent être classées comme compétentes en réparation des mésappariements d'ADN (pMMR) par immunohistochimie (IHC) pour l'expression de la protéine MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Les tumeurs avec une expression intacte de toutes les protéines MMR seront considérées comme pMMR.
   • OU
   • La tumeur du patient éligible doit être classée par PCR en tant qu'état de stabilité microsatellite stable (MSS) pour le panel de marqueurs microsatellites, OU
   • MSS par des tests de séquençage de nouvelle génération disponibles dans le commerce. OU
   • Si les tests basés sur la tumeur ne sont pas réalisables, les tests d'ADN tumoral circulant disponibles dans le commerce indiquant le statut MSS seront également acceptables.
3. Les patients doivent avoir reçu au moins deux lignes de chimiothérapies systémiques en situation métastatique. Ils auraient dû recevoir de la fluoropyrimidine, de l'irinotécan et de l'oxaliplatine, sauf contre-indication médicale. Un traitement anti-VEGF antérieur est accepté pour l'inscription car le traitement anti-VEGF conserve ses avantages sur plusieurs lignes de traitement. Si cela est cliniquement approprié, les patients doivent avoir reçu un traitement anti-EGFR pour tous les cancers colorectaux de type sauvage RAS et un traitement dirigé contre la mutation BRAF V600E pour les cancers colorectaux mutants BRAF V600E.
4. 18 ans et plus
5. Statut de performance ECOG 0-2

6. Fonction adéquate des organes et de la moelle

   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
   • Numération lymphocytaire > 0,5 x 109/L (500/uL)
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500 mm3
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000 mm3
   • Créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale ou clairance calculée de la créatinine ≥ 45 mL/min
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale, sauf en cas de syndrome de Gilbert, à l'exception suivante : Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine sérique > 3 LSN
   • AST / ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale
   • La protéine urinaire du sujet est < 1+ sur la bandelette réactive ou l'analyse d'urine de routine ; si protéine urinaire > 2+, une urine de 24 heures doit être prélevée et doit démontrer < 1000 mg de protéines en 24 heures pour permettre la participation à l'étude.
   • Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 X LSN
   • Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable
7. Test VIH négatif lors du dépistage, à l'exception suivante : les patients dont le test VIH est positif lors du dépistage sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un nombre de CD4 > 200/uL et qu'ils aient une charge virale indétectable.
8. Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage.
9. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit
10. Tous les hommes, ainsi que les femmes en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière avec un taux d'échec < 1 %, ligature des trompes, stérilisation masculine ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de participation à l'étude, et pendant 6 mois après la fin du traitement. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
11. Une femme en âge de procréer est toute femme (indépendamment de son orientation sexuelle, de son état matrimonial, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants : n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents). • Test négatif d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage ou test positif d'anticorps contre le VHC suivi d'un test négatif d'ARN du VHC lors du dépistage.

Le test d'ARN du VHC doit être effectué pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.

Critère d'exclusion:

1. Cancers colorectaux microsatellites instables (MSI-H) identifiés par des tests PCR OU par des tests NGS et ctDNA disponibles dans le commerce OU par la perte d'expression d'une ou plusieurs des enzymes MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) par immunohistochimie. Un seul de ces tests est requis pour confirmer l'admissibilité.

2. Maladie auto-immune active actuelle connue ou suspectée, telle que colite, maladie intestinale inflammatoire (c.-à-d. colite ulcéreuse ou maladie de Crohn), polyarthrite rhumatoïde, pan-hypopituitarisme, antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumonite d'origine médicamenteuse ou pneumonite idiopathique, ou signes de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) ) scan (), insuffisance surrénalienne traitée par stéroïdes immunosuppresseurs et traitement biologique. Les patients dont la maladie est contrôlée sans traitement actif ou avec prednisone < 10 mg par jour peuvent être éligibles sur la base de l'évaluation du médecin traitant.

   Participants atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, d'antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) autorisés ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.

3. Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés et les doses de stéroïdes de remplacement des surrénales jusqu'à 10 mg d'équivalent de prednisone par jour sont autorisés (bien que non encouragés) en l'absence de maladie auto-immune active.
4. L'utilisation antérieure d'atezolizumab ou d'ATRA n'est pas éligible. L'utilisation antérieure de toute autre immunothérapie telle qu'anti PD-L1, anti-PD1, Anti-CTLA4 sera également exclue.
5. Chimiothérapie, radiothérapie ou autre traitement anticancéreux dans les 3 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
6. Les sujets doivent avoir récupéré d'un traitement antérieur lié à des toxicités jusqu'au grade 1 ou au niveau de référence (à l'exclusion de l'alopécie et des toxicités cliniquement stables nécessitant une prise en charge médicale continue, telles que l'hypothyroïdie due à un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire).
7. Les sujets peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux pour le traitement du cancer à l'étude dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
8. Les métastases cérébrales non traitées ne sont pas autorisées. Si un traitement préalable des métastases cérébrales par chirurgie et/ou radiothérapie a été fourni, ces patients seront cliniquement stables et ne nécessiteront pas de doses croissantes de stéroïdes.
9. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ATRA, à l'atezolizumab et au bevacizumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
10. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, telle qu'un accident vasculaire cérébral dans les six mois précédant l'inscription, infarctus du myocarde dans les six mois précédant l'inscription, angor instable Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive. Si le patient a déjà reçu du bevacizumab en toute sécurité après cet épisode, avec un contrôle adéquat de la TA, alors les patients seront éligibles.
11. Maladie interactuelle non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude qui pourrait avoir un impact sur la sécurité du patient, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique avec des antécédents de fraction d'éjection réduite et la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique/situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur, limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

12. Les sujets ne doivent pas être enceintes ou allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons. ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois pour l'atezolizumab et 6 mois pour le bevacizumab après la dernière dose du traitement à l'étude.

    Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude

13. Antécédents de maladie leptoméningée ou de douleur liée à la tumeur non contrôlée. Le patient nécessitant des analgésiques doit suivre un régime stable. Lésions symptomatiques (par ex. métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à la radiothérapie doivent être traitées avant l'inscription et le patient doit avoir récupéré de cette radiothérapie. Aucune période de récupération minimale requise du rayonnement.
14. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude
15. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
16. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab
17. Antécédents de thromboembolie veineuse de grade 4. Si vous avez déjà reçu du bevacizumab en toute sécurité après cet épisode, les patients seront éligibles
18. Antécédents d'hémoptysie de grade > 2 (définie comme > 2,5 ml de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le dépistage
19. Antécédents ou signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie importante à risque de saignement (c'est-à-dire en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
20. Fistule abdominale actuellement active, perforation gastro-intestinale, abcès intra-abdominal ou saignement gastro-intestinal actif nécessitant une transfusion de produits sanguins ou une hospitalisation dans les 6 mois
21. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ne cicatrisant pas ou fracture osseuse non traitée
22. Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
23. Utilisation actuelle ou récente (10 jours avant le début du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou de clopidogrel (>75 mg/jour) Remarque : L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète à des fins thérapeutiques est autorisée tant que l'INR et/ou l'aPTT sont dans les limites thérapeutiques (selon les normes de l'établissement) dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée. L'utilisation directe d'anticoagulants oraux tels que Rivaroxaban (Xarelto) et Apixaban (Eliquis) est autorisée
24. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
25. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
26. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
27. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
28. Hépatite B ou C active connue, tuberculose active et VIH non contrôlé connu