Ensaio Clínico do Ácido All-trans-retinóico, Bevacizumabe e Atezolizumabe no Câncer Colorretal

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma de cólon estágio IV comprovado histologicamente (qualquer T [Tx, T1, T2, T3 ou T4], N1-2, M1). Os tumores devem ser considerados como originários do cólon, incluindo tumores que se estendem/envolvem o intestino delgado (p. aqueles na válvula ileocecal).

2. Reparo de incompatibilidade de DNA conhecido ou status de instabilidade de microssatélite. Apenas um desses testes é necessário para inscrição, pois há uma taxa de concordância de 95% desses testes.

   • Os tumores do paciente elegível serão classificados como proficientes em reparo de incompatibilidade de DNA (pMMR) por imuno-histoquímica (IHC) para expressão da proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Tumores com expressão intacta de todas as proteínas MMR serão considerados pMMR.
   • OU
   • O tumor do paciente elegível deve ser classificado por PCR como status de estabilidade microssatélite estável (MSS) para painel de marcadores microssatélites, OU
   • MSS por testes de sequenciamento de próxima geração comercialmente disponíveis. OU
   • Se o teste baseado em tumor não for viável, então os testes de DNA de tumor circulante comercialmente disponíveis mostrando status de MSS também serão aceitáveis.
3. Os pacientes deveriam ter recebido pelo menos duas linhas de quimioterapia sistêmica em cenário metastático. Eles deveriam ter recebido fluoropirimidina, irinotecano e oxaliplatina, a menos que contraindicado clinicamente. A terapia anti-VEGF prévia é aceita para inscrição, uma vez que a terapia anti-VEGF mantém seu benefício em várias linhas de terapia. Se clinicamente apropriado, os pacientes devem ter recebido terapia anti-EGFR para todos os cânceres colorretais de tipo selvagem RAS e terapia direcionada à mutação BRAF V600E para cânceres colorretais mutantes BRAF V600E.
4. Idade 18 e acima
5. Status de desempenho ECOG 0-2

6. Função adequada dos órgãos e da medula

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Contagem de linfócitos > 0,5 x 109/L (500/uL)
   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1500 mm3
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 mm3
   • Creatinina ≤ 1,5 x limite superior do normal ou depuração de creatinina calculada ≥ 45 mL/min
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal, exceto na síndrome de Gilbert, com a seguinte exceção: Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica > 3 LSN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x limite superior do normal
   • A proteína urinária do sujeito é < 1+ na vareta ou exame de urina de rotina; se proteína na urina > 2+, uma urina de 24 horas deve ser coletada e deve demonstrar < 1000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação no estudo.
   • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 X LSN
   • Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
7. Teste de HIV negativo na triagem, com a seguinte exceção: pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​em terapia antirretroviral, tenham contagem de CD4 > 200/uL e carga viral indetectável.
8. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem.
9. Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito
10. Todos os homens, assim como as mulheres com potencial para engravidar, devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade com taxa de falha <1%, laqueadura tubária, esterilização masculina; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o participação no estudo e por 6 meses após a conclusão da terapia. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
11. Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, estado civil, ter feito uma ligadura de trompas ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios: Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores). • Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpo de HCV positivo seguido por um teste de RNA de HCV negativo na triagem.

O teste de HCV RNA deve ser realizado para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo.

Critério de exclusão:

1. Cânceres colorretais instáveis ​​por microssatélites (MSI-H) identificados por testes de PCR OU por testes de NGS e ctDNA disponíveis comercialmente OU por perda de expressão de uma ou mais das enzimas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) na imuno-histoquímica. Apenas um desses testes é necessário para confirmar a elegibilidade.

2. Doença autoimune ativa conhecida ou suspeita, incluindo colite, doença inflamatória intestinal (ou seja, colite ulcerativa ou doença de Crohn), artrite reumatóide, pan-hipopituitarismo, história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax (TC) ) scan (), insuficiência adrenal tratada com esteróides imunossupressores e tratamento biológico. Pacientes com doença controlada sem tratamento ativo ou prednisona < 10 mg por dia podem ser elegíveis com base na avaliação do médico assistente.

   Participantes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico, histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido ou condições não esperadas de recorrência na ausência de um gatilho externo têm permissão para se inscrever.

3. Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal de até 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos (embora não sejam encorajados) na ausência de doença autoimune ativa.
4. O uso anterior de atezolizumabe ou ATRA não é elegível. O uso prévio de qualquer outra imunoterapia, como anti PD-L1, anti-PD1, Anti-CTLA4, também será excluído.
5. Quimioterapia, radioterapia ou outra terapia contra o câncer dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
6. Os indivíduos devem ter se recuperado de um tratamento anterior relacionado a toxicidades de grau 1 ou basal (excluindo alopecia e toxicidades clinicamente estáveis ​​que requerem tratamento médico contínuo, como hipotireoidismo de tratamento anterior com inibidor de checkpoint imunológico).
7. Os indivíduos não podem receber nenhum outro agente experimental para o tratamento do câncer em estudo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
8. Metástases cerebrais não tratadas não são permitidas. Se o tratamento prévio de metástases cerebrais com cirurgia e/ou radioterapia tiver sido fornecido, esses pacientes estarão clinicamente estáveis ​​e não precisarão de doses crescentes de esteroides.
9. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ATRA, atezolizumabe e bevacizumabe ou outros agentes usados ​​no estudo.
10. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como acidente vascular cerebral nos seis meses anteriores à inscrição, infarto do miocárdio nos seis meses anteriores à inscrição, angina instável História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva. Se o paciente já recebeu bevacizumabe com segurança após esse episódio, com controle adequado da PA, os pacientes serão elegíveis.
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo que pode afetar a segurança do paciente, insuficiência cardíaca congestiva sintomática com histórico de fração de ejeção reduzida e a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na opinião do investigador, limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

12. As participantes não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime de prejudicar lactentes. ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses para atezolizumabe e 6 meses para bevacizumabe após a dose final do tratamento do estudo.

    As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo

13. História de doença leptomeníngea ou dor não controlada relacionada ao tumor. O paciente que necessita de analgésicos deve estar em um regime estável. Lesões sintomáticas (por ex. metástase óssea ou metástase causando compressão do nervo) passíveis de radioterapia devem ser tratados antes da inscrição e o paciente deve ter se recuperado dessa radiação. Nenhum período mínimo de recuperação exigido da radiação.
14. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo
15. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
16. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
17. História de tromboembolismo venoso de grau 4. Se já receberam bevacizumabe com segurança após esse episódio, os pacientes serão elegíveis
18. História de hemoptise de Grau > 2 (definida como > 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes da triagem
19. Histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica)
20. Fístula abdominal atualmente ativa, perfuração GI, abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo exigindo transfusão de hemoderivados ou hospitalização em 6 meses
21. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa que não cicatriza ou fratura óssea não tratada
22. Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
23. Uso atual ou recente (10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou clopidogrel (>75 mg/dia) Observação: o uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total para fins terapêuticos é permitido desde que o INR e/ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com os padrões da instituição) dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo e o paciente tenha tomado uma dose estável de anticoagulantes por 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. O uso profilático de anticoagulantes é permitido. O uso direto de anticoagulantes orais como Rivaroxabana (Xarelto) e Apixabana (Eliquis) é permitido
24. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
25. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado >1,5 mmol/L, cálcio >12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
26. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
27. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
28. Hepatite B ou C ativa conhecida, tuberculose ativa e HIV não controlado conhecido