Klinische Studie mit All-trans-Retinsäure, Bevacizumab und Atezolizumab bei Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch nachgewiesenes Kolonadenokarzinom im Stadium IV (beliebiges T [Tx, T1, T2, T3 oder T4], N1-2, M1). Bei Tumoren muss davon ausgegangen werden, dass sie ihren Ursprung im Dickdarm haben, einschließlich Tumoren, die sich in den Dünndarm erstrecken bzw. diesen betreffen (z. B. diejenigen an der Ileozökalklappe).

2. Bekannter DNA-Fehlpaarungsreparatur- oder Mikrosatelliten-Instabilitätsstatus. Für die Einschreibung ist nur einer dieser Tests erforderlich, da die Übereinstimmungsrate dieser Tests bei 95 % liegt.

   • Die Tumoren des geeigneten Patienten werden durch Immunhistochemie (IHC) für die MMR-Proteinexpression (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) als kompetent in der DNA-Mismatch-Reparatur (pMMR) eingestuft. Tumoren mit intakter Expression aller MMR-Proteine ​​werden als pMMR betrachtet.
   • ODER
   • Der Tumor des geeigneten Patienten wird durch PCR als stabiler Mikrosatellitenstabilitätsstatus (MSS) für eine Reihe von Mikrosatellitenmarkern klassifiziert, OR
   • MSS durch kommerziell erhältliche Sequenzierungstests der nächsten Generation. ODER
   • Wenn tumorbasierte Tests nicht möglich sind, sind auch kommerziell erhältliche Tests auf zirkulierende Tumor-DNA, die den MSS-Status zeigen, akzeptabel.
3. Die Patienten sollten im metastasierten Zustand mindestens zwei Linien systemischer Chemotherapien erhalten haben. Sie sollten Fluorpyrimidin, Irinotecan und Oxaliplatin erhalten, sofern keine medizinische Kontraindikation besteht. Eine vorherige Anti-VEGF-Therapie wird für die Einschreibung akzeptiert, da die Anti-VEGF-Therapie ihren Nutzen über mehrere Therapielinien hinweg beibehält. Sofern klinisch angemessen, sollten die Patienten eine Anti-EGFR-Therapie für alle RAS-Wildtyp-Kolorektalkarzinome und eine auf die BRAF-V600E-Mutation gerichtete Therapie für BRAF-V600E-mutierte Kolorektalkarzinome erhalten haben.
4. Ab 18 Jahren
5. Leistungsstatus ECOG 0-2

6. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Lymphozytenzahl > 0,5 x 109/L (500/µL)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 mm3
   • Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts, außer Gilbert-Syndrom mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin >3 ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts
   • Das Urinprotein des Probanden liegt bei der Messung mit dem Peilstab oder bei der routinemäßigen Urinanalyse bei < 1+. Wenn das Urinprotein > 2+ ist, muss ein 24-Stunden-Urin gesammelt werden, der < 1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen muss, um an der Studie teilnehmen zu können.
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dl)
   • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 1,5 X ULN
   • Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime
7. Negative HIV-Tests beim Screening, mit folgender Ausnahme: Patienten mit positiven HIV-Tests beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter der antiretroviralen Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl > 200/µL haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben.
8. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigentest (HBsAg) beim Screening.
9. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung
10. Alle Männer sowie Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung mit einer Versagensrate von <1 %, Tubenligatur, männliche Sterilisation; Abstinenz) vor Studienbeginn für die Dauer von Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Therapie. Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
11. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ihrem Familienstand, einer Tubenligatur oder ihrem freiwilligen Zölibat), die die folgenden Kriterien erfüllt: Sie hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen; oder Sie war mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate lang nicht auf natürliche Weise postmenopausal (d. h. hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation). • Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening.

Der HCV-RNA-Test muss bei Patienten mit einem positiven HCV-Antikörpertest durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Mikrosatelliteninstabiler Darmkrebs (MSI-H), identifiziert durch PCR-Tests ODER durch kommerziell erhältliche NGS- und ctDNA-Tests ODER durch Verlust der Expression eines oder mehrerer MMR-Enzyme (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) in der Immunhistochemie. Zur Bestätigung der Eignung ist nur ein solcher Test erforderlich.

2. Derzeit aktive bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, wie z. B. Kolitis, entzündliche Darmerkrankung (d. h. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), rheumatoide Arthritis, Panhypopituitarismus, idiopathische Lungenfibrose in der Vorgeschichte, sich entwickelnde Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierte Pneumonitis oder idiopathische Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie des Brustkorbs (CT). ) Scan (), Nebenniereninsuffizienz, behandelt mit immunsuppressiven Steroiden und Behandlung mit Biologika. Patienten mit kontrollierter Erkrankung ohne aktive Behandlung oder Prednison < 10 mg täglich können auf Grundlage der Beurteilung des behandelnden Arztes berechtigt sein.

   Teilnehmer mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) in der Vorgeschichte sind zulässig oder es ist nicht zu erwarten, dass die Erkrankung erneut auftritt, wenn keine Vorsorge getroffen wurde Externe Trigger dürfen sich anmelden.

3. Jede Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert. Inhalative Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von bis zu 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt (obwohl nicht empfohlen), sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
4. Eine vorherige Anwendung von Atezolizumab oder ATRA ist nicht zulässig. Die vorherige Anwendung einer anderen Immuntherapie wie Anti-PD-L1, Anti-PD1, Anti-CTLA4 wird ebenfalls ausgeschlossen.
5. Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
6. Die Probanden müssen sich von einer früheren Behandlung im Zusammenhang mit Toxizitäten bis zum Grad 1 oder dem Ausgangswert erholt haben (ausgenommen sind Alopezie und klinisch stabile Toxizitäten, die eine fortlaufende medizinische Behandlung erfordern, wie z. B. Hypothyreose aufgrund einer vorherigen Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren).
7. Die Probanden dürfen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine anderen Prüfpräparate zur Behandlung des untersuchten Krebses erhalten
8. Unbehandelte Hirnmetastasen sind nicht zulässig. Wenn eine vorherige Behandlung von Hirnmetastasen mit einer Operation und/oder Strahlentherapie durchgeführt wurde, sind diese Patienten klinisch stabil und benötigen keine steigenden Steroiddosen.
9. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ATRA, Atezolizumab und Bevacizumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
10. Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von sechs Monaten vor der Einschreibung, Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor der Einschreibung, instabile Angina pectoris. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie. Wenn der Patient Bevacizumab nach dieser Episode zuvor sicher und mit ausreichender Blutdruckkontrolle erhalten hat, sind die Patienten berechtigt.
11. Unkontrollierte interaktuelle Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, die sich auf die Patientensicherheit auswirken könnten, symptomatische Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion in der Anamnese und die Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA). Klasse III oder IV, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

12. Die Probanden dürfen nicht schwanger sein oder stillen, da es zu angeborenen Anomalien kommen kann und diese Therapie möglicherweise gestillten Säuglingen schadet. oder Stillen oder die Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten für Atezolizumab und 6 Monaten für Bevacizumab nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden.

    Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen

13. Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung oder unkontrollierter tumorbedingter Schmerzen. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, sollten eine stabile Therapie erhalten. Symptomatische Läsionen (z.B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden und der Patient sollte sich von der Strahlung erholt haben. Keine erforderliche Mindesterholungszeit von der Strahlung.
14. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
15. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
16. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
17. Vorgeschichte einer venösen Thromboembolie 4. Grades. Wenn die Patienten Bevacizumab nach dieser Episode zuvor sicher erhalten haben, sind sie berechtigt
18. Vorgeschichte einer Hämoptyse Grad > 2 (definiert als > 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb eines Monats vor dem Screening
19. Anamnese oder Anzeichen einer erblichen Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. ohne therapeutische Antikoagulation)
20. Derzeit aktive Bauchfistel, GI-Perforation, intraabdominaler Abszess oder aktive GI-Blutung, die eine Transfusion von Blutprodukten oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 6 Monaten erfordert
21. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives, nicht heilendes Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
22. Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
23. Aktuelle oder kürzliche (10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Clopidogrel (> 75 mg/Tag) Hinweis: Die Verwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken ist zulässig solange INR und/oder aPTT innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß den Standards der Einrichtung) liegen und der Patient vor Beginn der Studienbehandlung 2 Wochen lang eine stabile Dosis Antikoagulanzien erhalten hat. Der prophylaktische Einsatz von Antikoagulanzien ist erlaubt. Die direkte orale Anwendung von Antikoagulanzien wie Rivaroxaban (Xarelto) und Apixaban (Eliquis) ist erlaubt
24. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen.
25. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
26. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunde oder klinischen Laborbefunde, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
27. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
28. Bekannte aktive Hepatitis B oder C, aktive Tuberkulose und bekannte unkontrollierte HIV-Infektion