Badanie kliniczne kwasu all-trans-retinowego, bewacyzumabu i atezolizumabu w raku jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak okrężnicy w IV stopniu zaawansowania (dowolny T [Tx, T1, T2, T3 lub T4], N1-2, M1). Należy uznać, że nowotwory wywodzą się z okrężnicy, w tym guzy, które rozciągają się do/zajmując jelito cienkie (np. te przy zastawce krętniczo-kątniczej).

2. Znana naprawa niedopasowania DNA lub stan niestabilności mikrosatelitarnej. Do rejestracji wymagany jest tylko jeden z tych testów, ponieważ wskaźnik zgodności tych testów wynosi 95%.

   • Guzy kwalifikującego się pacjenta zostaną sklasyfikowane jako zdolne do naprawy niedopasowania DNA (pMMR) metodą immunohistochemiczną (IHC) dla ekspresji białka MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Guzy z nienaruszoną ekspresją wszystkich białek MMR będą uważane za pMMR.
   • LUB
   • Guz kwalifikującego się pacjenta zostanie sklasyfikowany metodą PCR jako stabilny status stabilności mikrosatelitarnej (MSS) dla panelu markerów mikrosatelitarnych, LUB
   • MSS za pomocą dostępnych na rynku testów sekwencjonowania nowej generacji. LUB
   • Jeśli test oparty na guzie nie jest wykonalny, akceptowalne będą również dostępne w handlu testy DNA z krążących guzów wykazujące status MSS.
3. Chorzy powinni otrzymać co najmniej dwie linie chemioterapii ogólnoustrojowej w przebiegu przerzutów. Powinni otrzymać fluoropirymidynę, irynotekan i oksaliplatynę, chyba że istnieją przeciwwskazania medyczne. Wcześniejsza terapia anty-VEGF jest akceptowana do włączenia, ponieważ terapia anty-VEGF utrzymuje swoje korzyści w kilku liniach terapii. Jeśli jest to klinicznie właściwe, pacjenci powinni otrzymać terapię anty-EGFR we wszystkich przypadkach raka jelita grubego typu dzikiego RAS oraz terapię ukierunkowaną na mutację BRAF V600E w przypadku raka jelita grubego z mutacją BRAF V600E.
4. Wiek 18 lat i więcej
5. Stan wydajności ECOG 0-2

6. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   • Liczba limfocytów > 0,5 x 109/l (500/ul)
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 mm3
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000 mm3
   • Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy, z wyjątkiem zespołu Gilberta, z następującym wyjątkiem: Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta: bilirubina w surowicy >3 GGN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x górna granica normy
   • Białko w moczu pacjenta wynosi < 1+ na podstawie testu paskowego lub rutynowej analizy moczu; jeśli białko w moczu > 2+, należy pobrać 24-godzinny mocz i musi on wykazywać < 1000 mg białka w ciągu 24 godzin, aby umożliwić udział w badaniu.
   • Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 X GGN
   • Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
7. Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 > 200/ul i niewykrywalne miano wirusa.
8. Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego.
9. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody
10. Wszyscy mężczyźni, a także kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń <1%, podwiązanie jajowodów, męska sterylizacja; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez okres udziału w badaniu oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
11. Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, stanu cywilnego, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria: nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy). • Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego.

Test HCV RNA należy wykonać u pacjentów, u których wynik testu na obecność przeciwciał HCV jest dodatni.

Kryteria wyłączenia:

1. Niestabilny mikrosatelitarnie rak jelita grubego (MSI-H) zidentyfikowany za pomocą testów PCR LUB dostępnych w handlu testów NGS i ctDNA LUB przez utratę ekspresji jednego lub więcej enzymów MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) w badaniu immunohistochemicznym. Do potwierdzenia uprawnień wymagany jest tylko jeden taki test.

2. Obecna czynna znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit (tj. wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna), reumatoidalne zapalenie stawów, całkowita niedoczynność przysadki, idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc (np. ) skan (), niedoczynność kory nadnerczy leczona sterydami immunosupresyjnymi i lekami biologicznymi. Pacjenci z kontrolowaną chorobą bez aktywnego leczenia lub prednizonem w dawce < 10 mg na dobę mogą być kwalifikowani na podstawie oceny lekarza prowadzącego.

   Uczestnicy z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego, przebytym popromiennym zapaleniem płuc w polu napromieniania (zwłóknienie) lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu w przypadku braku zewnętrzne wyzwalacze mogą się rejestrować.

3. Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Steroidy wziewne i kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawkach do 10 mg prednizonu na dobę są dozwolone (choć nie zalecane) w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
4. Wcześniejsze zastosowanie atezolizumabu lub ATRA nie kwalifikuje się. Wykluczone będzie również wcześniejsze zastosowanie jakiejkolwiek innej immunoterapii, takiej jak anty-PD-L1, anty-PD1, anty-CTLA4.
5. Chemioterapia, radioterapia lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Pacjenci musieli wyleczyć się z toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem do stopnia 1. lub stanu wyjściowego (z wyłączeniem łysienia i stabilnych klinicznie toksyczności wymagających ciągłego leczenia, takich jak niedoczynność tarczycy po wcześniejszym leczeniu inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego).
7. Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych eksperymentalnych środków do leczenia badanego nowotworu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
8. Nieleczone przerzuty do mózgu są niedozwolone. Jeśli zapewniono wcześniejsze leczenie przerzutów do mózgu za pomocą operacji i / lub radioterapii, pacjenci ci będą stabilni klinicznie i nie będą wymagać zwiększania dawek steroidów.
9. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ATRA, atezolizumabu i bewacyzumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
10. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg), przełom nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem, zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem, niestabilna dusznica bolesna Przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie. Jeśli pacjent otrzymał wcześniej bezpiecznie bewacyzumab po tym epizodzie, z odpowiednią kontrolą BP, wówczas pacjenci będą kwalifikować się.
11. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjentów, objawowa zastoinowa niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową w wywiadzie oraz klasyfikacja czynnościowa New York Heart Association (NYHA) klasa III lub IV, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w opinii badacza ograniczają zgodność z wymaganiami badania.

12. Pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych oraz potencjalne szkody dla karmionego niemowlęcia przez ten schemat leczenia. lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanym lekiem lub w ciągu 5 miesięcy w przypadku atezolizumabu i 6 miesięcy w przypadku bewacyzumabu po ostatniej dawce badanego leku.

    Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

13. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowanego bólu związanego z nowotworem. Pacjent wymagający leków przeciwbólowych powinien mieć stały schemat leczenia. Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk na nerwy) kwalifikujące się do radioterapii powinny być leczone przed włączeniem do badania, a pacjent powinien wyzdrowieć po tym naświetlaniu. Brak wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji po napromieniowaniu.
14. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc)
15. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
16. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
17. Historia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej stopnia 4. Pacjenci, którzy wcześniej bezpiecznie otrzymywali bewacyzumab po tym epizodzie, będą się kwalifikować
18. Historia krwioplucia stopnia > 2 (zdefiniowanego jako > 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym
19. Historia lub dowód wrodzonej skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii z ryzykiem krwawienia (tj. przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
20. Czynna przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, ropień w jamie brzusznej lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego wymagające przetoczenia produktów krwiopochodnych lub hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy
21. Poważna, niegojąca się rana, aktywny, niegojący się wrzód lub nieleczone złamanie kości
22. Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
23. Obecne lub niedawne (10 dni przed rozpoczęciem badania) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub klopidogrelu (>75 mg/dobę) Uwaga: Dozwolone jest stosowanie doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych w pełnej dawce w celach terapeutycznych pod warunkiem, że INR i/lub aPTT mieszczą się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami instytucji) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a pacjent przyjmuje stabilną dawkę leków przeciwzakrzepowych przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych. Dozwolone jest bezpośrednie stosowanie doustnych antykoagulantów, takich jak Rivaroxaban (Xarelto) i Apiksaban (Eliquis)
24. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni.
25. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany >1,5 mmol/l, wapń >12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy >GGN)
26. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
27. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
28. Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, aktywna gruźlica i znany niekontrolowany HIV