Klinisk studie av all-trans-retinsyre, bevacizumab og atezolizumab i tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk påvist stadium IV colon adenokarsinom (enhver T [Tx, T1, T2, T3 eller T4], N1-2, M1). Svulster må anses å stamme fra tykktarmen, inkludert svulster som strekker seg inn i/involverer tynntarmen (f.eks. de ved ileocecal ventilen).

2. Kjent DNA mismatch reparasjon eller mikrosatellitt ustabilitet status. Bare én av disse testene kreves for påmelding, da det er 95 % samsvarsgrad for disse testene.

   • Den kvalifiserte pasientens svulster klassifiseres som dyktige i DNA mismatch reparasjon (pMMR) ved immunhistokjemi (IHC) for MMR-proteinekspresjon (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Tumorer med intakt ekspresjon av alle MMR-proteiner vil bli betraktet som pMMR.
   • ELLER
   • Den kvalifiserte pasientens svulst klassifiseres ved PCR som stabil mikrosatellittstabilitetsstatus (MSS) for panel av mikrosatellittmarkører, ELLER
   • MSS ved kommersielt tilgjengelig neste generasjons sekvenseringstesting. ELLER
   • Hvis tumorbasert test ikke er mulig, vil kommersielt tilgjengelige sirkulerende tumor-DNA-tester som viser MSS-status også være akseptable.
3. Pasientene bør ha mottatt minst to linjer med systemisk kjemoterapi i metastatiske omgivelser. De burde ha fått fluoropyrimidin, irinotecan og oxaliplatin med mindre det er medisinsk kontraindisert. Tidligere anti-VEGF-terapi er akseptert for registrering siden anti-VEGF-terapi opprettholder sin fordel på tvers av flere behandlingslinjer. Hvis det er klinisk hensiktsmessig, bør pasientene ha mottatt anti-EGFR-behandling for alle RAS villtype kolorektal kreftformer og BRAF V600E mutasjonsrettet terapi for BRAF V600E mutant kolorektal kreft.
4. Alder 18 og oppover
5. Ytelsesstatus ECOG 0-2

6. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Lymfocyttantall > 0,5 x 109/L (500/uL)
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 mm3
   • Blodplateantall ≥ 100 000 mm3
   • Kreatinin ≤ 1,5 x øvre grense for normal eller beregnet kreatininclearance ≥ 45 ml/min.
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense med mindre Gilbert syndrom med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert sykdom: serumbilirubin >3 ULN
   • AST / ALT ≤ 2,5 x øvre normalgrense
   • Pasientens urinprotein er < 1+ på peilepinne eller rutinemessig urinanalyse; hvis urinprotein > 2+, må en 24-timers urin samles og må demonstrere < 1000 mg protein i løpet av 24 timer for å tillate deltakelse i studien.
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 X ULN
   • For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
7. Negativ HIV-testing ved screening, med følgende unntak: Pasienter med positive HIV-tester ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall > 200/uL og har uoppdagbar virusmengde.
8. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening.
9. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke
10. Alle menn, så vel som kvinner i fertil alder, må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon med <1 % feilrate, tubal ligering, mannlig sterilisering; avholdenhet) før studiestart, i løpet av varigheten av studiedeltakelse, og i 6 måneder etter avsluttet terapi. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
11. En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, sivilstatus, har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier: Har ikke gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene). • Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening.

HCV RNA-testen må utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.

Ekskluderingskriterier:

1. Mikrosatellitt-ustabile kolorektale (MSI-H) kreftformer identifisert ved PCR-testing ELLER ved kommersielt tilgjengelig NGS- og ctDNA-testing ELLER ved tap av ekspresjon av ett eller flere av MMR-enzymene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) på immunhistokjemi. Bare én slik test er nødvendig for å bekrefte kvalifisering.

2. Aktuell aktiv kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom (dvs. ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom), revmatoid artritt, pan-hypopituitarisme, historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller bevis på aktiv screening av pneumonitt (CT-pneumonitt) ) skanning (), binyrebarksvikt behandlet med immunsuppressive steroider og biologisk behandling. Pasienter med kontrollert sykdom uten aktiv behandling eller prednison < 10 mg daglig kan være kvalifisert basert på behandlende leges vurdering.

   Deltakere med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger har tillatelse til å registrere seg.

3. Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Inhalerte steroider og binyrerstatningssteroiddoser på opptil 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt (selv om det ikke oppmuntres) i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
4. Tidligere bruk av atezolizumab eller ATRA er ikke kvalifisert. Tidligere bruk av annen immunterapi som anti PD-L1, anti-PD1, Anti-CTLA4 vil også bli ekskludert.
5. Kjemoterapi, strålebehandling eller annen kreftbehandling innen 3 uker før oppstart av studiebehandling.
6. Pasienter må ha kommet seg etter tidligere behandlingsrelatert toksisitet til grad 1 eller baseline (unntatt alopeci og klinisk stabil toksisitet som krever kontinuerlig medisinsk behandling, som hypotyreose fra tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere).
7. Det kan hende at forsøkspersonene ikke mottar andre undersøkelsesmidler for behandling av kreften som studeres innen 28 dager før oppstart av studiebehandlingen
8. Ubehandlede hjernemetastaser er ikke tillatt. Hvis tidligere behandling av hjernemetastaser med kirurgi og/eller strålebehandling er gitt, vil disse pasientene være klinisk stabile og ikke trenge økende doser av steroider.
9. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ATRA, atezolizumab og bevacizumab eller andre midler brukt i studien.
10. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg), historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, som cerebrovaskulær ulykke innen seks måneder før påmelding, hjerteinfarkt innen seks måneder før påmelding, ustabil angina Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati. Hvis pasienten tidligere har mottatt bevacizumab trygt etter den episoden, med adekvat blodtrykkskontroll, vil pasienter være kvalifisert.
11. Ukontrollert mellomløpende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling som kan påvirke pasientsikkerheten, symptomatisk kongestiv hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjonshistorie og New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering klasse III eller IV, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som etter utrederens oppfatning vil begrense etterlevelse av studiekrav.

12. Personer må ikke være gravide eller ammende på grunn av potensialet for medfødte abnormiteter og potensialet til dette regimet for å skade ammende spedbarn. eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandlingen eller innen 5 måneder for atezolizumab og 6 måneder for bevacizumab etter siste dose av studiebehandlingen.

    Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling

13. Anamnese med leptomeningeal sykdom eller ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger smertestillende medisiner bør være på et stabilt regime. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som er mottakelig for strålebehandling, bør behandles før påmelding og pasienten bør ha kommet seg etter den strålingen. Ingen nødvendig minimum restitusjonstid fra strålingen.
14. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien
15. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
16. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
17. Anamnese med grad 4 venøs tromboembolisme. Hvis tidligere har mottatt bevacizumab trygt etter den episoden, vil pasienter være kvalifisert
18. Anamnese med grad > 2 hemoptyse (definert som > 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før screening
19. Anamnese eller bevis på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
20. For tiden aktiv abdominal fistel, GI-perforering, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning som krever transfusjon av blodprodukter eller sykehusinnleggelse innen 6 måneder
21. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt ikke-helende sår eller ubehandlet benbrudd
22. Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
23. Nåværende eller nylig (10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av aspirin (> 325 mg/dag), eller klopidogrel (>75 mg/dag) Merk: Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia for terapeutiske formål er tillatt så lenge INR og/eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til institusjonsstandarder) innen 7 dager før oppstart av studiebehandling og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i 2 uker før oppstart av studiebehandling. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt. Direkte oral antikoagulantbruk som Rivaroxaban (Xarelto) og Apixaban (Eliquis) er tillatt
24. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
25. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium >1,5 mmol/L, kalsium >12 mg/dL eller korrigert serumkalsium >ULN)
26. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
27. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
28. Kjent aktiv hepatitt B eller C, aktiv tuberkulose og kjent ukontrollert HIV