Klinisk forsøg med All-trans-retinsyre, Bevacizumab og Atezolizumab i kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bevist stadium IV colon adenokarcinom (enhver T [Tx, T1, T2, T3 eller T4], N1-2, M1). Tumorer skal anses for at stamme fra tyktarmen, herunder tumorer, der strækker sig ind i/involverer tyndtarmen (f. dem ved ileocecal-ventilen).

2. Kendt DNA mismatch reparation eller mikrosatellit ustabilitet status. Kun én af disse tests er påkrævet for tilmelding, da der er 95% overensstemmelsesgrad af disse tests.

   • Den kvalificerede patients tumorer klassificeres som dygtige til DNA-mismatch-reparation (pMMR) ved immunhistokemi (IHC) for MMR-proteinekspression (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Tumorer med intakt ekspression af alle MMR-proteiner vil blive betragtet som pMMR.
   • ELLER
   • Den kvalificerede patients tumor klassificeres ved PCR som stabil mikrosatellitstabilitetsstatus (MSS) for panel af mikrosatellitmarkører, ELLER
   • MSS ved kommercielt tilgængelig næste generations sekventeringstest. ELLER
   • Hvis tumorbaseret test ikke er mulig, vil kommercielt tilgængelige cirkulerende tumor-DNA-tests, der viser MSS-status, også være acceptable.
3. Patienterne skal have modtaget mindst to linjer med systemisk kemoterapi i metastaserende omgivelser. De skulle have fået fluoropyrimidin, irinotecan og oxaliplatin, medmindre det er medicinsk kontraindiceret. Tidligere anti-VEGF-terapi accepteres til optagelse, da anti-VEGF-terapi bevarer sin fordel på tværs af flere behandlingslinjer. Hvis det er klinisk relevant, skal patienterne have modtaget anti-EGFR-behandling for alle RAS-vildtype-kolorektal cancere og BRAF V600E mutationsstyret behandling for BRAF V600E mutant colorectal cancer.
4. Alder 18 og derover
5. Ydelsesstatus ECOG 0-2

6. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion

   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Lymfocyttal > 0,5 x 109/L (500/uL)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 mm3
   • Blodpladeantal ≥ 100.000 mm3
   • Kreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal eller beregnet kreatininclearance ≥ 45 ml/min.
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse, medmindre Gilbert syndrom med følgende undtagelse: Patienter med kendt Gilbert sygdom: serum bilirubin >3 ULN
   • AST / ALT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse
   • Individets urinprotein er < 1+ på målepind eller rutinemæssig urinanalyse; hvis urinprotein > 2+, skal en 24-timers urin opsamles og skal demonstrere < 1000 mg protein på 24 timer for at tillade deltagelse i undersøgelsen.
   • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 X ULN
   • Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
7. Negativ HIV-test ved screening, med følgende undtagelse: Patienter med positive HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal > 200/uL og har en upåviselig viral belastning.
8. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening.
9. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
10. Alle mænd såvel som kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention med <1 % fejlrate, tubal ligering, mandlig sterilisering; afholdenhed) før studiestart, i varigheden af studiedeltagelse og i 6 måneder efter afslutning af terapi. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
11. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, ægteskabelig status, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier: Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder). • Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening.

HCV RNA-testen skal udføres for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.

Ekskluderingskriterier:

1. Mikrosatellit-ustabile kolorektale (MSI-H) cancere identificeret ved PCR-test ELLER ved kommercielt tilgængelig NGS- og ctDNA-test ELLER ved tab af ekspression af et eller flere af MMR-enzymerne (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) på immunhistokemi. Kun én sådan test er påkrævet for at bekræfte berettigelse.

2. Aktuel aktiv kendt eller formodet autoimmun sygdom, såsom inklusiv colitis, inflammatorisk tarmsygdom (dvs. colitis ulcerosa eller Crohns sygdom), reumatoid arthritis, pan-hypopituitarisme, anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis, eller tegn på aktiv screening til lungebetændelse (CT-pneumonitis) ) scanning (), binyrebarkinsufficiens behandlet med immunsuppressive steroider og biologisk behandling. Patienter med kontrolleret sygdom uden aktiv behandling eller prednison < 10 mg dagligt kan være kvalificerede baseret på behandlende læges vurdering.

   Deltagere med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, historie med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger er tilladt at tilmelde sig.

3. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede steroider og adrenalerstatningssteroiddoser på op til 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt (selv om det ikke tilskyndes) i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
4. Tidligere brug af atezolizumab eller ATRA er ikke berettiget. Forudgående brug af enhver anden immunterapi såsom anti-PD-L1, anti-PD1, Anti-CTLA4 vil også være udelukket.
5. Kemoterapi, strålebehandling eller anden kræftbehandling inden for 3 uger før start af studiebehandling.
6. Forsøgspersoner skal være kommet sig fra tidligere behandlingsrelateret toksicitet til grad 1 eller baseline (eksklusive alopeci og klinisk stabil toksicitet, der kræver løbende medicinsk behandling, såsom hypothyroidisme fra tidligere behandling med immuncheckpoint-hæmmere).
7. Forsøgspersoner får muligvis ikke andre forsøgsmidler til behandling af den undersøgte cancer inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
8. Ubehandlede hjernemetastaser er ikke tilladt. Hvis forudgående behandling af hjernemetastaser med kirurgi og/eller strålebehandling er blevet givet, vil disse patienter være klinisk stabile og ikke kræve eskalerende doser af steroider.
9. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ATRA, atezolizumab og bevacizumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
10. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg), anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom cerebrovaskulær ulykke inden for seks måneder før indskrivning, myokardieinfarkt inden for seks måneder før indskrivning, ustabil angina Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati. Hvis patienten tidligere har modtaget bevacizumab sikkert efter den episode, med tilstrækkelig BP-kontrol, vil patienter være berettigede.
11. Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, som kan påvirke patientsikkerheden, symptomatisk kongestiv hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktionshistorie og New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation klasse III eller IV, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der efter undersøgerens opfattelse vil begrænse overholdelse af studiekrav.

12. Forsøgspersoner må ikke være gravide eller ammende på grund af potentialet for medfødte abnormiteter og potentialet ved denne kur til at skade ammende spædbørn. eller amning, eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 5 måneder for atezolizumab og 6 måneder for bevacizumab efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

13. Anamnese med leptomeningeal sygdom eller ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patient, der har behov for smertestillende medicin, bør have en stabil kur. Symptomatiske læsioner (f. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping), der er modtagelige for strålebehandling, bør behandles før indskrivning, og patienten skal være kommet sig over denne stråling. Ingen påkrævet minimumsrestitutionstid fra strålingen.
14. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen
15. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
16. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
17. Anamnese med grad 4 venøs tromboembolisme. Hvis tidligere har modtaget bevacizumab sikkert efter den episode, vil patienter være berettigede
18. Anamnese med grad > 2 hæmoptyse (defineret som > 2,5 ml lysende rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før screening
19. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering)
20. Aktuelt aktiv abdominal fistel, GI-perforation, intraabdominal absces eller aktiv GI-blødning, der kræver transfusion af blodprodukter eller hospitalsindlæggelse inden for 6 måneder
21. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt ikke-helende sår eller ubehandlet knoglebrud
22. Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
23. Aktuel eller nylig (10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller clopidogrel (> 75 mg/dag) Bemærk: Brugen af ​​fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia til terapeutiske formål er tilladt så længe INR og/eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til institutionsstandarder) inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt. Direkte oral antikoagulant brug såsom Rivaroxaban (Xarelto) og Apixaban (Eliquis) er tilladt
24. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
25. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium >1,5 mmol/L, calcium >12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium >ULN)
26. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
27. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
28. Kendt aktiv hepatitis B eller C, aktiv tuberkulose og kendt ukontrolleret HIV