Klinická studie kyseliny all-trans-retinové, bevacizumabu a atezolizumabu u kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky prokázaný adenokarcinom tlustého střeva stadia IV (jakýkoli T [Tx, T1, T2, T3 nebo T4], N1-2, M1). Nádory musí být považovány za pocházející z tlustého střeva, včetně nádorů, které zasahují do/zahrnují tenké střevo (např. ty u ileocekální chlopně).

2. Známá oprava nesouladu DNA nebo stav nestability mikrosatelitů. K zápisu je vyžadován pouze jeden z těchto testů, protože existuje 95% míra shody těchto testů.

   • Nádory vhodného pacienta jsou klasifikovány jako schopné v opravě chybného párování DNA (pMMR) pomocí imunohistochemie (IHC) pro expresi proteinu MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Nádory s intaktní expresí všech MMR proteinů budou považovány za pMMR.
   • NEBO
   • Nádor vhodného pacienta je pomocí PCR klasifikován jako stabilní mikrosatelitový stabilizační stav (MSS) pro panel mikrosatelitních markerů, NEBO
   • MSS pomocí komerčně dostupného sekvenačního testování nové generace. NEBO
   • Pokud test založený na nádoru není proveditelný, pak budou přijatelné i komerčně dostupné testy DNA cirkulujícího nádoru ukazující stav MSS.
3. Pacienti by měli podstoupit alespoň dvě linie systémové chemoterapie v metastatickém onemocnění. Měli dostávat fluoropyrimidin, irinotekan a oxaliplatinu, pokud to není lékařsky kontraindikováno. Předchozí anti-VEGF terapie je akceptována pro zařazení, protože anti-VEGF terapie si udržuje svůj přínos v několika liniích terapie. Pokud je to klinicky vhodné, pacienti by měli dostat anti-EGFR terapii pro všechny RAS divokého typu kolorektálního karcinomu a terapii zaměřenou na mutaci BRAF V600E pro BRAF V600E mutantní kolorektální karcinom.
4. Věk 18 a výše
5. Stav výkonu ECOG 0-2

6. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Počet lymfocytů > 0,5 x 109/l (500/ul)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 mm3
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000 mm3
   • Kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 45 ml/min
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu, pokud Gilbertův syndrom s následující výjimkou: Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin >3 ULN
   • AST / ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu
   • Protein v moči subjektu je < 1+ na měrce nebo rutinní analýze moči; pokud je bílkovina v moči > 2+, musí být odebrána 24hodinová moč a musí prokázat < 1000 mg bílkovin za 24 hodin, aby bylo možné se studie zúčastnit.
   • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
   • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 X ULN
   • Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
7. Negativní HIV testování při screeningu s následující výjimkou: pacienti s pozitivními HIV testy při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové terapii, mají počet CD4 > 200/ul a mají nedetekovatelnou virovou zátěž.
8. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu.
9. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
10. Všichni muži, stejně jako ženy ve fertilním věku, musí před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce s <1% mírou selhání, podvázání vejcovodů, mužská sterilizace; abstinence) po dobu trvání studie. účast ve studii a po dobu 6 měsíců po ukončení terapie. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
11. Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, rodinný stav, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria: neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících). • Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu.

Test HCV RNA musí být proveden u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV.

Kritéria vyloučení:

1. Mikrosatelitní nestabilní kolorektální (MSI-H) karcinomy identifikované PCR testováním NEBO komerčně dostupným NGS a ctDNA testováním NEBO ztrátou exprese jednoho nebo více MMR enzymů (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) na imunohistochemii. K potvrzení způsobilosti je vyžadován pouze jeden takový test.

2. Současné aktivní známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, jako je kolitida, zánětlivé onemocnění střev (tj. ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba), revmatoidní artritida, pan-hypopituitarismus, idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT ) scan (), adrenální insuficience léčená imunosupresivními steroidy a biologickou léčbou. Pacienti s kontrolovaným onemocněním bez aktivní léčby nebo prednisonem < 10 mg denně mohou být vhodní na základě posouzení ošetřujícího lékaře.

   Účastníci s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu, radiační pneumonitidou v radiační oblasti v anamnéze (fibróza) jsou povoleny nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat, pokud nedojde k externí spouštěč je povoleno zapsat.

3. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Inhalační steroidy a adrenální substituční steroidní dávky až do 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny (ačkoli nejsou podporovány) v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
4. Předchozí použití atezolizumabu nebo ATRA není způsobilé. Předchozí použití jakékoli jiné imunoterapie, jako je anti PD-L1, anti-PD1, Anti-CTLA4, bude také vyloučeno.
5. Chemoterapie, radioterapie nebo jiná léčba rakoviny během 3 týdnů před zahájením studijní léčby.
6. Subjekty se musí zotavit z předchozí léčby související s toxicitou na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (s výjimkou alopecie a klinicky stabilních toxicit vyžadujících průběžnou lékařskou péči, jako je hypotyreóza z předchozí léčby inhibitory imunitního kontrolního bodu).
7. Subjekty nesmí dostávat žádné další zkoumané látky pro léčbu rakoviny ve studii během 28 dnů před zahájením léčby studiem
8. Neléčené metastázy v mozku nejsou povoleny. Pokud byla provedena předchozí léčba mozkových metastáz chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií, budou tito pacienti klinicky stabilní a nebudou vyžadovat eskalující dávky steroidů.
9. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ATRA, atezolizumab a bevacizumab nebo jiné látky použité ve studii.
10. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg), anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je cerebrovaskulární příhoda během šesti měsíců před zařazením do studie, infarkt myokardu během šesti měsíců před zařazením do studie, nestabilní angina pectoris Hypertenzní krize v anamnéze nebo hypertenzní encefalopatie. Pokud pacient po této epizodě již dříve bezpečně dostával bevacizumab s adekvátní kontrolou TK, pak budou pacienti vhodní.
11. Nekontrolované interaktuální onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo závažnou infekci během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta, symptomatické městnavé srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí v anamnéze a funkční klasifikaci New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly shodu s požadavky studie.

12. Subjekty nesmějí být těhotné nebo kojící kvůli možnosti vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti. nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců u atezolizumabu a 6 měsíců u bevacizumabu po poslední dávce studijní léčby.

    Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby

13. Anamnéza leptomeningeálního onemocnění nebo nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacient vyžadující léky proti bolesti by měl mít stabilní režim. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné radiační terapii by měly být léčeny před zařazením do studie a pacient by se měl z tohoto záření zotavit. Žádná požadovaná minimální doba zotavení z radiace.
14. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
15. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
16. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
17. Venózní tromboembolismus 4. stupně v anamnéze. Pokud po této epizodě již dříve bezpečně dostávali bevacizumab, budou pacienti způsobilí
18. Anamnéza hemoptýzy stupně > 2 (definovaná jako > 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před screeningem
19. Anamnéza nebo důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace)
20. Aktuálně aktivní břišní píštěl, GI perforace, intraabdominální absces nebo aktivní GI krvácení vyžadující transfuzi krevních produktů nebo hospitalizaci do 6 měsíců
21. Závažná, nehojící se rána, aktivní nehojící se vřed nebo neléčená zlomenina kosti
22. Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
23. Současné nebo nedávné (10 dní před zahájením studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo klopidogrelu (> 75 mg/den) Poznámka: Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií pro terapeutické účely je povoleno pokud je INR a/nebo aPTT v terapeutických limitech (podle standardů instituce) do 7 dnů před zahájením studijní léčby a pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií po dobu 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno. Přímé perorální užívání antikoagulancií, jako je Rivaroxaban (Xarelto) a Apixaban (Eliquis), je povoleno
24. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
25. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník >1,5 mmol/l, vápník >12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník >ULN)
26. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
27. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
28. Známá aktivní hepatitida B nebo C, aktivní tuberkulóza a známý nekontrolovaný HIV