Ensayo clínico de ácido todo-trans-retinoico, bevacizumab y atezolizumab en cáncer colorrectal

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de colon en estadio IV comprobado histológicamente (cualquier T [Tx, T1, T2, T3 o T4], N1-2, M1). Se debe considerar que los tumores se originan en el colon, incluidos los tumores que se extienden o afectan al intestino delgado (p. los de la válvula ileocecal).

2. Estado conocido de reparación de desajustes de ADN o inestabilidad de microsatélites. Solo se requiere una de estas pruebas para la inscripción ya que hay una tasa de concordancia del 95% de estas pruebas.

   • Los tumores del paciente elegible se clasificarán como competentes en la reparación de errores de emparejamiento de ADN (pMMR) mediante inmunohistoquímica (IHC) para la expresión de la proteína MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Los tumores con expresión intacta de todas las proteínas MMR se considerarán pMMR.
   • O
   • El tumor del paciente elegible se clasifique mediante PCR como estado estable de estabilidad de microsatélites (MSS) para el panel de marcadores de microsatélites, O
   • MSS mediante pruebas de secuenciación de próxima generación disponibles comercialmente. O
   • Si las pruebas basadas en tumores no son factibles, entonces también serán aceptables las pruebas de ADN tumoral circulante comercialmente disponibles que muestren el estado de MSS.
3. Los pacientes deberían haber recibido al menos dos líneas de quimioterapias sistémicas en un entorno metastásico. Deberían haber recibido fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino a menos que estuvieran médicamente contraindicados. La terapia anti-VEGF anterior se acepta para la inscripción ya que la terapia anti-VEGF mantiene su beneficio en varias líneas de terapia. Si fuera clínicamente apropiado, los pacientes deberían haber recibido terapia anti-EGFR para todos los cánceres colorrectales de tipo salvaje RAS y terapia dirigida por mutación BRAF V600E para cánceres colorrectales mutantes BRAF V600E.
4. 18 años y más
5. Estado funcional ECOG 0-2

6. Función adecuada de órganos y médula.

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Recuento de linfocitos > 0,5 x 109/L (500/ul)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 mm3
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 mm3
   • Creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 45 ml/min
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad, excepto el síndrome de Gilbert, con la siguiente excepción: Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica >3 ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad
   • La proteína urinaria del sujeto es < 1+ en tira reactiva o análisis de orina de rutina; si la proteína en la orina > 2+, se debe recolectar una orina de 24 horas y debe demostrar < 1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en el estudio.
   • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
   • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 X ULN
   • Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
7. Pruebas de VIH negativas en la selección, con la siguiente excepción: los pacientes con pruebas de VIH positivas en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 > 200/uL y tengan una carga viral indetectable.
8. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección.
9. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito
10. Todos los hombres, así como las mujeres en edad fértil, deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera con una tasa de falla <1 %, ligadura de trompas, esterilización masculina, abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
11. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, estado civil, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumple con los siguientes criterios: No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores). • Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección.

La prueba de ARN del VHC debe realizarse en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

Criterio de exclusión:

1. Cánceres colorrectales inestables por microsatélites (MSI-H) identificados mediante pruebas de PCR O mediante pruebas NGS y ctDNA disponibles comercialmente O mediante la pérdida de expresión de una o más de las enzimas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) en inmunohistoquímica. Solo se requiere una prueba de este tipo para confirmar la elegibilidad.

2. Enfermedad autoinmune conocida o sospechada activa actual, como colitis, enfermedad inflamatoria intestinal (es decir, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), artritis reumatoide, panhipopituitarismo, antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección ) exploración (), insuficiencia suprarrenal tratada con esteroides inmunosupresores y tratamiento biológico. Los pacientes con enfermedad controlada sin tratamiento activo o prednisona < 10 mg diarios pueden ser elegibles según la evaluación del médico tratante.

   Participantes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico, antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un disparador externo pueden inscribirse.

3. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal de hasta 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos (aunque no recomendados) en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
4. El uso previo de atezolizumab o ATRA no es elegible. También se excluirá el uso previo de cualquier otra inmunoterapia como anti PD-L1, anti-PD1, Anti-CTLA4.
5. Quimioterapia, radioterapia u otra terapia contra el cáncer en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
6. Los sujetos deben haberse recuperado de un tratamiento previo relacionado con toxicidades de grado 1 o basales (excluidas la alopecia y las toxicidades clínicamente estables que requieren un tratamiento médico continuo, como el hipotiroidismo por un tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario).
7. Es posible que los sujetos no estén recibiendo ningún otro agente en investigación para el tratamiento del cáncer en estudio dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. No se permiten metástasis cerebrales no tratadas. Si se ha proporcionado un tratamiento previo de metástasis cerebrales con cirugía y/o radioterapia, esos pacientes estarán clínicamente estables y no requerirán dosis crecientes de esteroides.
9. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ATRA, atezolizumab y bevacizumab u otros agentes utilizados en el estudio.
10. Hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg), antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como accidente cerebrovascular dentro de los seis meses anteriores a la inscripción, infarto de miocardio dentro de los seis meses anteriores a la inscripción, angina inestable Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. Si el paciente ha recibido previamente bevacizumab de forma segura después de ese episodio, con un control adecuado de la PA, entonces los pacientes serán elegibles.
11. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección continua o grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio que podría afectar la seguridad del paciente, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática con antecedentes de fracción de eyección reducida y la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) clase III o IV, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

12. Los sujetos no deben estar embarazadas ni amamantando debido al potencial de anomalías congénitas y el potencial de este régimen para dañar a los lactantes. o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses para atezolizumab y 6 meses para bevacizumab después de la dosis final del tratamiento del estudio.

    Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

13. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea o dolor relacionado con el tumor no controlado. El paciente que requiere medicamentos para el dolor debe estar en un régimen estable. Lesiones sintomáticas (p. metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia deben tratarse antes de la inscripción y el paciente debe haberse recuperado de esa radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación de la radiación.
14. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
15. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
16. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
17. Antecedentes de tromboembolismo venoso grado 4. Si anteriormente recibieron bevacizumab de manera segura después de ese episodio, los pacientes serán elegibles
18. Antecedentes de hemoptisis de grado > 2 (definida como > 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la selección
19. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica)
20. Fístula abdominal actualmente activa, perforación GI, absceso intraabdominal o sangrado GI activo que requiere transfusión de hemoderivados u hospitalización dentro de los 6 meses.
21. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa que no cicatriza o fractura ósea no tratada
22. Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
23. Uso actual o reciente (10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día) Nota: Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales con fines terapéuticos siempre que el INR y/o el TTPa se encuentren dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con los estándares de la institución) dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes. Se permite el uso directo de anticoagulantes orales como Rivaroxaban (Xarelto) y Apixaban (Eliquis)
24. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
25. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado >1,5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN)
26. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
27. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio
28. Hepatitis B o C activa conocida, tuberculosis activa y VIH no controlado conocido