대장암에서 All-trans-retinoic Acid, Bevacizumab 및 Atezolizumab의 임상시험

포함 기준:

1. 조직학적으로 입증된 IV기 결장 선암종(모든 T [Tx, T1, T2, T3 또는 T4], N1-2, M1). 종양은 소장으로 확장되거나 소장을 포함하는 종양을 포함하여 결장에서 기원하는 것으로 간주되어야 합니다(예: ileocecal valve에 있는 것).

2. 알려진 DNA 불일치 복구 또는 미소부수체 불안정 상태. 이러한 테스트의 일치율이 95%이므로 이 테스트 중 하나만 등록하면 됩니다.

   • 적격 환자의 종양은 MMR 단백질 발현(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)에 대해 면역조직화학(IHC)에 의해 DNA 불일치 복구(pMMR)에 능숙한 것으로 분류됩니다. 모든 MMR 단백질이 온전하게 발현되는 종양은 pMMR로 간주됩니다.
   • 또는
   • 적합한 환자의 종양은 미세부수체 마커 패널에 대해 PCR에 의해 안정한 미세부수체 안정성 상태(MSS)로 분류되거나, 또는
   • 상업적으로 이용 가능한 차세대 시퀀싱 테스트에 의한 MSS. 또는
   • 종양 기반 검사가 가능하지 않은 경우 MSS 상태를 나타내는 상업적으로 이용 가능한 순환 종양 DNA 검사도 허용됩니다.
3. 환자는 전이성 환경에서 최소 2회 이상의 전신 화학요법을 받았어야 합니다. 그들은 의학적으로 금기 사항이 없는 한 플루오로피리미딘, 이리노테칸 및 옥살리플라틴을 투여받았어야 합니다. 이전의 항-VEGF 요법은 항-VEGF 요법이 여러 요법에 걸쳐 그 이점을 유지하기 때문에 등록이 허용됩니다. 임상적으로 적절하다면 환자는 모든 RAS 야생형 대장암에 대해 항-EGFR 요법을, BRAF V600E 돌연변이 대장암에 대해 BRAF V600E 돌연변이 지시 요법을 받았어야 합니다.
4. 18세 이상
5. 수행 상태 ECOG 0-2

6. 적절한 장기 및 골수 기능

   • 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL
   • 림프구 수 > 0.5 x 109/L(500/uL)
   • 절대호중구수(ANC) ≥ 1500mm3
   • 혈소판 수 ≥ 100,000 mm3
   • 크레아티닌 ≤ 1.5 x 정상 상한 또는 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 45mL/분
   • 다음을 제외하고 길버트 증후군이 아닌 한 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한치: 알려진 길버트병 환자: 혈청 빌리루빈 >3 ULN
   • AST / ALT ≤ 2.5 x 정상 상한
   • 피험자의 소변 단백질은 딥스틱 또는 일상적인 소변 검사에서 < 1+입니다. 소변 단백질 > 2+인 경우, 24시간 소변을 수집해야 하며 연구에 참여할 수 있도록 24시간 동안 < 1000mg의 단백질을 입증해야 합니다.
   • 혈청 알부민 ≥ 25g/L(2.5g/dL)
   • 항응고 치료를 받지 않는 환자의 경우: INR 또는 aPTT ≤ 1.5 X ULN
   • 치료적 항응고제를 투여받는 환자의 경우: 안정적인 항응고제 요법
7. 다음 예외를 제외하고 스크리닝 시 음성 HIV 테스트: 스크리닝 시 HIV 테스트에서 양성인 환자는 항레트로바이러스 요법에 안정적이고 CD4 수가 > 200/uL이고 검출할 수 없는 바이러스 부하가 있는 경우 적격입니다.
8. 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사 음성.
9. 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
10. 가임 가능성이 있는 모든 남성과 여성은 연구 시작 전에 다음 기간 동안 적절한 피임법(실패율이 1% 미만인 호르몬 또는 장벽 피임법, 난관 결찰술, 남성 불임술, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 참여 및 치료 완료 후 6개월 동안. 여성은 같은 기간 동안 난자 기증을 삼가야 합니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
11. 가임 여성은 다음 기준을 충족하는 모든 여성입니다(성적 취향, 결혼 상태, 난관 결찰을 받았거나 선택에 따라 금욕을 유지하는 것과 관계없음). 또는 최소 연속 12개월 동안 자연적으로 폐경 후 상태가 아니어야 합니다(즉, 지난 12개월 연속 월경 중 아무 때나 월경을 한 적이 있음). • 스크리닝 시 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 검사 음성, 또는 스크리닝 시 HCV 항체 검사 양성 후 HCV RNA 검사 음성.

HCV RNA 검사는 HCV 항체 검사 양성인 환자에게 시행해야 합니다.

제외 기준:

1. PCR 검사 또는 상업적으로 이용 가능한 NGS 및 ctDNA 검사 또는 면역조직화학에서 하나 이상의 MMR 효소(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 발현 소실로 확인된 현미부수체 불안정 대장암(MSI-H) 암. 적격성을 확인하기 위해 그러한 테스트는 한 번만 필요합니다.

2. 대장염, 염증성 장 질환(즉, 궤양성 대장염 또는 크론병), 류마티스 관절염, 범뇌수막염, 특발성 폐섬유증의 병력, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴, 또는 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT)에서 활동성 폐렴의 증거 ) 스캔 (), 면역 억제 스테로이드 및 생물 제제 치료로 치료되는 부신 기능 부전. 활성 치료가 없거나 매일 10mg 미만의 프레드니손을 사용하는 조절된 질병이 있는 환자는 치료 의사 평가에 따라 적격일 수 있습니다.

   백반증, 제1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔류 갑상선기능저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선, 방사선 조사 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력이 있는 참가자는 허용되거나 치료 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태입니다. 외부 트리거는 등록이 허용됩니다.

3. 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료가 필요한 모든 상태. 활성 자가면역 질환이 없는 경우 흡입 스테로이드 및 부신 대체 스테로이드 용량을 매일 최대 10mg의 프레드니손 등가물이 허용됩니다(권장하지는 않음).
4. 아테졸리주맙 또는 ATRA의 사전 사용은 적합하지 않습니다. 항 PD-L1, 항 PD1, 항 CTLA4와 같은 다른 면역 요법의 사전 사용도 제외됩니다.
5. 연구 치료를 시작하기 전 3주 이내에 화학 요법, 방사선 요법 또는 기타 암 요법.
6. 피험자는 독성과 관련된 이전 치료에서 등급 1 또는 기준선으로 회복되어야 합니다(이전 면역 체크포인트 억제제 치료로 인한 갑상선 기능 저하증과 같이 지속적인 의학적 관리를 필요로 하는 탈모증 및 임상적으로 안정적인 독성은 제외).
7. 피험자는 연구 치료를 시작하기 전 28일 이내에 연구 중인 암 치료를 위한 다른 조사 물질을 받지 않을 수 있습니다.
8. 치료되지 않은 뇌 전이는 허용되지 않습니다. 수술 및/또는 방사선 요법으로 뇌 전이에 대한 사전 치료가 제공된 경우, 해당 환자는 임상적으로 안정적이며 증가하는 스테로이드 용량을 필요로 하지 않습니다.
9. ATRA, atezolizumab 및 bevacizumab 또는 연구에 사용된 기타 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
10. 부적절하게 조절된 고혈압(수축기 혈압 >150 mmHg 및/또는 이완기 혈압 >100 mmHg으로 정의됨), 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 병력. 등록 전 6개월 이내의 뇌혈관 사고, 등록 전 6개월 이내의 심근 경색, 불안정 협심증과 같은 임상적으로 중요한 심혈관 질환 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 병력. 환자가 적절한 BP 조절과 함께 해당 에피소드 이후에 이전에 베바시주맙을 안전하게 투여받은 경우 환자는 자격이 있습니다.
11. 연구 치료 시작 전 4주 이내에 환자 안전에 영향을 미칠 수 있는 진행 중이거나 심각한 감염, 박출률 감소 이력을 동반한 증후성 울혈성 심부전 및 뉴욕심장협회(NYHA) 기능 분류를 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 현재 질병 클래스 III 또는 IV, 심부정맥, 또는 조사자의 의견으로는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황.

12. 피험자는 선천적 기형의 가능성과 이 요법이 유아에게 해를 끼칠 가능성이 있으므로 임신 중이거나 수유 중이어서는 안 됩니다. 또는 모유 수유, 또는 연구 치료 중 또는 연구 치료의 최종 용량 후 아테졸리주맙의 경우 5개월 이내 및 베바시주맙의 경우 6개월 이내에 임신하려는 의도.

    가임 여성은 연구 치료 시작 전 14일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다.

13. 연수막 질환 또는 조절되지 않는 종양 관련 통증의 병력. 진통제가 필요한 환자는 안정적인 요법을 받아야 합니다. 증상이 있는 병변(예: 골 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이) 방사선 요법을 받을 수 있는 환자는 등록 전에 치료를 받아야 하며 환자는 해당 방사선으로부터 회복되어야 합니다. 방사선으로부터 요구되는 최소 복구 기간이 없습니다.
14. 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제를 사용한 치료. 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 본 연구에 적합합니다.
15. 이전 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식
16. 연구 치료 시작 전 4주 이내 또는 아테졸리주맙 치료 중 또는 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 이내에 그러한 백신이 필요할 것으로 예상되는 약독화 생백신으로 치료
17. 4등급 정맥 혈전색전증의 병력. 해당 에피소드 이후에 이전에 베바시주맙을 안전하게 투여받았다면 환자는 자격이 됩니다.
18. 스크리닝 전 1개월 이내에 등급 > 2 객혈(회당 > 2.5 mL의 밝은 적혈구로 정의됨)의 병력
19. 유전성 출혈 체질 또는 출혈 위험이 있는 유의한 응고병증의 병력 또는 증거(즉, 치료적 항응고제가 없는 경우)
20. 현재 활동성인 복부 누공, 위장관 천공, 복강내 농양 또는 6개월 이내에 혈액제제의 수혈 또는 입원이 필요한 활동성 위장관 출혈
21. 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 치유되지 않는 궤양 또는 치료되지 않은 골절
22. 연구 치료 시작 전 4주 이내의 진단을 위한 것 이외의 주요 수술 또는 연구 기간 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우
23. 현재 또는 최근(연구 치료 시작 10일 전) 아스피린(> 325mg/일) 또는 클로피도그렐(>75mg/일) 사용 참고: 치료 목적으로 전용량 경구 또는 비경구 항응고제의 사용은 허용됩니다. INR 및/또는 aPTT가 연구 치료 시작 전 7일 이내에 치료 한계(기관 표준에 따라) 내에 있고 환자가 연구 치료 시작 전 2주 동안 항응고제를 안정적으로 복용하고 있는 한. 항응고제의 예방 적 사용이 허용됩니다. Rivaroxaban(Xarelto) 및 Apixaban(Eliquis)과 같은 직접 경구용 항응고제 사용 허용
24. 조절되지 않는 흉수, 심낭 삼출 또는 반복적인 배액 절차(한 달에 한 번 이상)가 필요한 복수. 유치 카테터(예: PleurX)가 있는 환자는 허용됩니다.
25. 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 >1.5mmol/L, 칼슘 >12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 >ULN)
26. 연구 약물의 사용을 금하는 다른 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견은 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있습니다.
27. 연구 치료 시작 전 4주 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 전신 면역자극제(인터페론 및 인터류킨 2[IL-2]를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 사용한 치료
28. 알려진 활동성 B형 또는 C형 간염, 활동성 결핵 및 알려진 통제되지 않는 HIV