転移性、GD2発現、HER2陰性乳がん患者の治療のための、ナキシタマブ（ダニエルザ）の有無にかかわらず、ゲムシタビンおよびエクスビボ拡張同種ユニバーサルドナー、TGFβiナチュラルキラー（NK）細胞

包含基準:

• 患者は、組織学的または細胞学的に確認され、歴史的にGD2を発現しているHER2陰性の転移性乳がん（例：トリプルネガティブ乳がん、化生乳がん、高悪性度エストロゲン陽性乳がん）を有し、利用可能なアーカイブ組織が必要である。 高分化型神経内分泌腫瘍 (NET) は、GD2 発現が不明であるため、この試験には適格ではありません。 GD2 発現は適格性のために必要ではありませんが、GD2 発現の評価のために登録時に原発腫瘍パラフィンブロックが必要です
• 測定可能な疾患の評価には、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST 1.1) に従って、患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。
• 患者は、転移性疾患に対して過去に少なくとも1回の治療を受けていて、治療中に進行したか、または治療に不耐症である必要があります
• 18 歳以上の女性または男性
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL (> 1.5 X 10^6/L)
• 血小板数 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン >= 9 mg/dL (投与前 24 時間以内にヘモグロビン >= 9 mg/dL を得る輸血は許可されます)
• 血清クレアチニン =< 1.5 X 正常値上限 (ULN)、またはクレアチニン クリアランス (CrCl) の測定値または計算値 >= 60 mL/分 (クレアチニン レベル > 1.5 X 施設内正常値上限 (ULN) (糸球体濾過速度 [GFR)] ] クレアチニンまたは CrCl の代わりに使用することもできます)
• 患者は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) レベル =< 3 X ULN、および総ビリルビン < 1.5 X ULN として定義される適切な肝機能を持っていなければなりません。ただし、ビリルビン =< 5 mg/dL であるギルバート症候群の診断が判明している場合は除きます。許可される。 ギルバート症候群は、結合型 (直接型) ビリルビンが正常範囲内で、全体の 20% 未満である非結合型ビリルビンの上昇として定義されます。 研究に参加する前に患者の過去の測定値がギルバート症候群の定義と一致している場合、総ビリルビンは 5 mg/dL まで許容されます。 既知の肝転移のある患者の適切な肝機能は、AST および ALT レベル ≤ 5 X ULN と定義されます。
• 発育中のヒト胎児に対する治験薬の影響は不明です。 しかし、ゲムシタビンは胎児に悪影響を与えることが知られています。 このため、妊娠の可能性のある女性は、推定半減期または受容体占有率に基づいて、研究参加時、研究参加期間中、および研究薬の最後の投与後7か月間、適切な避妊を行うことに同意しなければなりません。 適切な避妊は、2 つの非常に効果的な避妊方法 (物理的バリアを含む) として定義されます。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 男性は、研究期間中および研究薬の最後の投与後6か月間は、適切な避妊法を使用して子供の父親になること、または精子を提供することを控えるべきである。 適切な避妊は、2 つの非常に効果的な避妊方法 (物理的バリアを含む) として定義されます。

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症が十分に管理されている患者は、以下の条件を満たす限り治験の対象となります。

  • 効果的な抗レトロウイルス療法 (ART) を 4 週間実施し、過去 3 か月以内の HIV ウイルス量 400 コピー/mL と定義されるウイルス抑制の証拠がある
  • 過去 3 か月以内に CD4 > 200 細胞/μL;そして

  • 以下の場合を除き、登録前 6 か月以内に日和見感染症の報告はありません。

    • 過去6か月以内に食道カンジダ症を治療したか、現在抗真菌治療により改善している。
    • 過去6か月以内に口腔および/または性器単純ヘルペスウイルス（HSV）を治療したか、現在抗ウイルス治療で改善している。
    • 過去6か月以内にMycobacterium aviumに感染している、または少なくとも1か月治療を受けている

• 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある患者は、必要に応じて抑制療法でHBVウイルス量が検出されない限り、治験の対象となる。

  • C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある患者は治療を受け、治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染症患者については、最終的な治療完了後12週間以上経過してもHCVリボ核酸（RNA）が検出不能または定量不能であれば対象となる。
  • 患者は書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名することができなければなりません
• 以前の治療で被験者が経験した有害事象は、国立がん研究所有害事象共通用語基準 (NCI CTCAE) バージョン 5 に従って、グレード 1 未満に解決されている必要があります。

除外基準:

• 研究登録前3週間以内に化学療法、治験薬、または放射線治療を受けた患者
• 活動性脳転移または軟髄膜転移を有する患者は、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外されている。 ただし、脳転移を治療した患者は、治療完了後6か月間、かつ治験薬の初回投与前28日以内に進行を示す磁気共鳴画像法（MRI）の証拠がない場合に適格となる。 症状緩和のために免疫抑制用量のコルチコステロイドの全身投与（> 10mg/日のプレドニゾン相当量）を必要とする患者は除外される
• 登録前3年以内に別の浸潤性悪性腫瘍の病歴がある患者（非黒色腫皮膚がん、乳房または子宮頸部上皮内がんの患者が対象となる）
• 研究で使用された薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• 継続的な抗生物質による全身治療を必要とする進行中の活動性感染症（登録日に抗生物質を中止できる場合に対象）、初回治療から7日以内の原因不明の発熱（体温＞38.1℃[C]）など、制御不能な併発疾患が含まれるがこれらに限定されない。 、不安定狭心症、不整脈、または主任研究者の意見で患者が研究要件に従うことが禁止されると考えられる精神疾患/社会的状況
• 初回投与でインフルエンザ様症状および軽度のサイトカイン放出症候群が発生する可能性があるため、サイクル1日目1の前後28日以内にデノスマブまたはビスホスホネート療法を開始した骨転移患者。 ただし、以前の治療の継続は許可されます

• 患者には、以下に挙げるような免疫不全状態にあるという証拠があってはなりません。

  • 活動性の自己免疫疾患、既知の自己免疫疾患、またはその疑いがある自己免疫疾患。 患者は、白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫疾患による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部誘因がなければ再発が予想されない疾患を患っている場合に登録が許可されます。主治医
  • 免疫系に適切に関与し、投与されている免疫療法剤に反応する患者の能力に影響を与える可能性があるとPIが判断した免疫機能の変化。以下が含まれますが、これらに限定されません。活動性感染性腸炎。好酸球性腸炎。紅斑性狼瘡;強直性脊椎炎;強皮症;多発性硬化症。 これらの基準には、免疫関連要素を伴うすべての疾患が含まれるわけではありませんが、本質的に自己免疫性ではない、またはワクチンの作用機序を妨げる可能性のある一般的な免疫機能の一次変化があるもの（セリアック病など）が含まれます。
  • 臓器移植後の免疫抑制療法
  • 全身ステロイドの慢性使用の同時使用。ただし、1日当たりプレドニゾン10mgまたは同等と定義される生理学的用量の置換全身ステロイド、または局所（局所、鼻、眼、または吸入）ステロイドの使用、または化学療法との以前の併用を除く。 全身ステロイドは試験開始の 2 週間以上前に中止されている必要があります。 画像研究のための静脈内造影剤に対する反応の予防や化学療法関連の有害事象（AE）などの適応症を目的とした短期計画（期間が 3 日未満）でのコルチコステロイドの以前の使用は、この除外の一部とはみなされません。 脳転移に対するコルチコステロイドの使用歴が登録の少なくとも14日前に終了している場合は、この除外基準の一部とはみなされません。
• この試験に関与するすべての薬剤には催奇形性または中絶効果の可能性があるため、妊娠中および授乳中の女性はこの研究から除外されています。 妊娠中、授乳中、妊娠を計画している、または適切な避妊法を使用していない妊娠の可能性のある女性、または適切な避妊法を使用していない男性。 妊娠の可能性のある女性は、研究参加時に2つの適切な避妊方法を使用することに同意しなければならない。また、研究参加期間中、研究関連薬剤の最終投与後、女性では少なくとも7か月間、男性では少なくとも6か月間使用することに同意しなければならない。
• -臨床的に重大な心筋症、冠状動脈疾患、心筋梗塞、慢性心不全（CHF）（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV、またはCHFによる入院）、駆出率<50％、または登録前6か月以内の脳血管障害
• 心筋炎の既往歴のある患者は、抗PD-L1抗体または他の免疫療法による心筋炎の可能性があるため除外されます。
• 登録前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者（新型コロナウイルスワクチンを含む不活化ワクチンは可）
• 主任研究者の意見において、被験者が臨床試験の候補者として不適切である、または被験者または得られたデータの完全性を危険にさらすその他の状態