Гемцитабин и расширенный аллогенный универсальный донор ex vivo, натуральные клетки-киллеры (NK) TGFβi с накситамабом (Danyelza) или без него для лечения пациентов с метастатическим, экспрессирующим GD2 и HER2-отрицательным раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы, который исторически экспрессирует GD2 (например, тройной отрицательный рак молочной железы, метапластический рак молочной железы, эстроген-положительный рак молочной железы высокой степени злокачественности) с доступной архивной тканью. Хорошо дифференцированные нейроэндокринные опухоли (НЭО) не подходят для этого исследования, поскольку экспрессия GD2 неизвестна. Экспрессия GD2 не требуется для соответствия критериям, но при зачислении требуется парафиновая блокада первичной опухоли для оценки экспрессии GD2.
• Для оценки измеримого заболевания у пациентов должно быть измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1).
• Пациенты должны были получить хотя бы одно предшествующее лечение метастатического заболевания и иметь прогрессирование на фоне лечения или иметь непереносимость лечения.
• Женщина или мужчина >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (> 1,5 X 10^6/л)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 мг/дл (разрешено переливание для получения гемоглобина >= 9 мг/дл в течение 24 часов до введения дозы)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) >= 60 мл/мин для участника с уровнем креатинина > 1,5 X институциональный верхний предел нормы (ВГН) (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] ] также можно использовать вместо креатинина или CrCl)
• Пациенты должны иметь адекватную функцию печени, определяемую как уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) = < 3 X ВГН и общий билирубин < 1,5 X ВГН, за исключением случаев, когда установлен диагноз синдрома Жильбера, при котором билирубин = < 5 мг/дл будет быть разрешено. Синдром Жильбера будет определяться как повышенный уровень неконъюгированного билирубина, при этом конъюгированный (прямой) билирубин находится в пределах нормы и составляет менее 20% от общего количества. Общий билирубин будет разрешен до 5 мг/дл, если у пациентов до включения в исследование данные анамнеза соответствуют определению синдрома Жильбера. Адекватная функция печени у пациентов с известными метастазами в печени определяется как уровни АСТ и АЛТ ≤ 5 X ВГН.
• Влияние исследуемых агентов на развивающийся плод человека неизвестно. Однако известно, что гемцитабин оказывает негативное воздействие на плод. По этой причине: женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции при включении в исследование, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, исходя из предполагаемого периода полувыведения или занятости рецепторов. Адекватная контрацепция определяется как два высокоэффективных метода контрацепции (включая физический барьер). Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчинам следует воздерживаться от рождения ребенка, используя адекватную контрацепцию или сдавать сперму во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Адекватная контрацепция определяется как два высокоэффективных метода контрацепции (включая физический барьер).

• Пациенты с хорошо контролируемой инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие в исследовании при условии, что:

  • На эффективной антиретровирусной терапии (АРТ) ˃ 4 недели и при наличии признаков вирусной супрессии, определяемой как вирусная нагрузка ВИЧ ˂ 400 копий/мл в течение последних 3 месяцев.
  • CD4 > 200 клеток/мкл в течение последних 3 месяцев; и

  • Никаких сообщений об оппортунистических инфекциях в течение 6 месяцев до включения в программу, за исключением следующих, которые будут разрешены:

    • Кандидоз пищевода, который лечился в течение последних 6 месяцев или в настоящее время наблюдается улучшение на фоне противогрибкового лечения.
    • Оральный и/или генитальный вирус простого герпеса (ВПГ), лечение которого проводилось в течение последних 6 месяцев или в настоящее время наблюдается улучшение на фоне противовирусного лечения.
    • Инфекция Mycobacterium avium в течение последних 6 месяцев или лечение в течение как минимум 1 месяца.

• Пациенты с признаками хронического вирусного гепатита B (HBV) имеют право на участие в исследовании, если вирусная нагрузка HBV не определяется при супрессивной терапии, если она показана.

  • Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них имеется неопределяемая или не поддающаяся количественному определению рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС через 12 недель или дольше после окончательного завершения лечения.
  • Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии.
• Любые нежелательные явления, которые субъекты испытали в результате предшествующей терапии, должны разрешиться до =< степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 5.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые в течение 3 недель до включения в исследование получили химиотерапию, исследуемые агенты или лучевую терапию
• Пациенты с активными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами исключены из этого клинического исследования, поскольку у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений. Тем не менее, пациенты с леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие в программе, если нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 6 месяцев после завершения лечения и в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, нуждающиеся в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день эквивалента преднизолона) для паллиативного лечения, исключены.
• Пациенты с другим инвазивным злокачественным новообразованием в анамнезе менее 3 лет до включения в исследование (в число участников входят пациенты с немеланомным раком кожи, карциномой in situ молочной железы или шейки матки)
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу агентам, использованным в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся активную инфекцию, которая требует системного лечения с применением продолжающихся антибиотиков (имеется право на прекращение приема антибиотиков в день регистрации), необъяснимую лихорадку (температура > 38,1°С [C]) в течение 7 дней после первоначального лечения. нестабильная стенокардия, сердечная аритмия или психиатрическое заболевание/социальная ситуация, которая, по мнению основного исследователя, не позволит пациенту соблюдать требования исследования
• Пациенты с костными метастазами, начавшие терапию деносумабом или бисфосфонатами в течение 28 дней до или после курса 1 день 1 из-за возможности развития гриппоподобных симптомов и легкого синдрома высвобождения цитокинов при приеме начальной дозы. Однако продолжение предшествующей терапии допускается.

• У пациентов не должно быть никаких признаков ослабления иммунитета, перечисленных ниже:

  • Активное, известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание. Пациентам разрешается участвовать в программе, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, резидуальный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, которые, по мнению врача, не будут рецидивировать при отсутствии внешнего триггера. главный следователь
  • Измененная иммунная функция, которая, по мнению ИП, может повлиять на способность пациента адекватно задействовать иммунную систему и реагировать на вводимые иммунотерапевтические агенты, включая, помимо прочего: воспалительное заболевание кишечника; активный инфекционный энтерит; эозинофильный энтерит; красная волчанка; анкилозирующий спондилоартрит; склеродермия; рассеянный склероз. Эти критерии не включают в себя все заболевания с иммунным компонентом, но не являющиеся аутоиммунными по своей природе и не имеющие первичного изменения общей иммунной функции, которое может мешать механизму действия вакцины, например, целиакия.
  • Иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов
  • Одновременное применение или хроническое применение системных стероидов, за исключением физиологических доз системных стероидов для замены, определяемых как 10 мг преднизолона в день или эквивалента, или местного (местного, назального, офтальмологического или ингаляционного) применения стероидов или предварительного одновременного применения с химиотерапией. Системные стероиды должны быть прекращены более чем за 2 недели до начала исследования. Предварительное использование кортикостероидов в краткосрочных схемах (продолжительностью менее 3 дней) по таким показаниям, как профилактика реакций на внутривенное контрастирование для визуализирующих исследований или нежелательные явления (НЯ), связанные с химиотерапией, не считается частью этого исключения. Предыдущее использование кортикостероидов при метастазах в головной мозг, закончившееся как минимум за 14 дней до включения в исследование, не считается частью этого критерия исключения.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования из-за потенциального тератогенного или абортивного эффекта всех агентов, участвующих в этом исследовании. Женщины детородного возраста, которые беременны, кормят грудью, планируют забеременеть или не используют адекватные методы контрацепции, или мужчины, которые не используют адекватные методы контрацепции. Женщины детородного возраста должны согласиться использовать два метода адекватной контрацепции при включении в исследование в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 7 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин после последней дозы любых препаратов, связанных с исследованием.
• Клинически значимая кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или госпитализация по поводу ЗСН), фракция выброса < 50% или нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Пациенты с миокардитом в анамнезе исключены из-за вероятности развития миокардита при применении антител против PD-L1 или других иммунотерапевтических препаратов.
• Пациенты, получившие какие-либо живые вакцины в течение 30 дней до включения в программу (разрешены инактивированные вакцины, включая вакцины против COVID)
• Любое другое состояние, при котором, по мнению главного исследователя, субъект является плохим кандидатом для клинического исследования или может поставить под угрозу субъекта или целостность полученных данных.