Gemcytabina i ekspandowany allogeniczny uniwersalny dawca ex vivo, komórki TGFβi Natural Killer (NK) z lub bez naksytamabu (Danyelza) do leczenia pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, ekspresją GD2 i HER2-ujemnym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka piersi z przerzutami HER2-ujemnego, w którym w przeszłości występowała ekspresja GD2 (np. potrójnie ujemny rak piersi, metaplastyczny rak piersi, rak piersi o wysokim stopniu złośliwości estrogenowo-dodatni) oraz dostępna tkanka archiwalna. Dobrze zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne (NET) nie kwalifikują się do tego badania, ponieważ ekspresja GD2 jest nieznana. Ekspresja GD2 nie jest wymagana do zakwalifikowania, ale przy włączeniu do badania w celu oceny ekspresji GD2 wymagana jest blokada parafinowa guza pierwotnego
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1) w celu oceny mierzalnej choroby
• Pacjenci musieli wcześniej przejść co najmniej jedno leczenie z powodu choroby z przerzutami i wykazać progresję w trakcie leczenia lub nietolerancję leczenia
• Kobieta lub mężczyzna >=18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/mcL (> 1,5 X 10^6/L)
• Płytki krwi >= 100 000/mcL
• Hemoglobina >= 9 mg/dL (dopuszczalna jest transfuzja w celu uzyskania hemoglobiny >= 9 mg/dL w ciągu 24 godzin przed podaniem)
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >= 60 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny > 1,5 x górna granica normy instytucjonalna (GGN) (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR) ] można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl)
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, definiowaną jako poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) = < 3 x GGN i bilirubiny całkowitej < 1,5 x GGN, chyba że rozpoznano zespół Gilberta, gdzie bilirubina = < 5 mg/dL być dozwolone. Zespół Gilberta będzie definiowany jako podwyższone stężenie bilirubiny niezwiązanej, przy czym bilirubina sprzężona (bezpośrednia) mieści się w zakresie normy i wynosi mniej niż 20% całkowitej. Dozwolone będzie stężenie bilirubiny całkowitej do 5 mg/dl, jeśli przed przystąpieniem do badania pacjenci będą mieli historyczne odczyty zgodne z definicją zespołu Gilberta. Prawidłową czynność wątroby u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby definiuje się jako poziomy AST i ALT ≤ 5 x GGN
• Nie jest znany wpływ badanych środków na rozwijający się płód ludzki. Wiadomo jednak, że gemcytabina ma negatywny wpływ na płód. Z tego powodu: Kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w chwili włączenia do badania, przez cały okres udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w oparciu o szacowany okres półtrwania lub obłożenie receptorów. Odpowiednią antykoncepcję definiuje się jako dwie wysoce skuteczne metody antykoncepcji (w tym barierę fizyczną). Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni powinni powstrzymać się od płodzenia dziecka, stosując odpowiednią antykoncepcję lub oddawanie nasienia w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Odpowiednią antykoncepcję definiuje się jako dwie wysoce skuteczne metody antykoncepcji (w tym barierę fizyczną)

• Pacjenci z dobrze kontrolowanym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) kwalifikują się do badania, pod warunkiem że:

  • Podczas skutecznej terapii przeciwretrowirusowej (ART) ˃ 4 tygodnie i z oznakami supresji wirusa zdefiniowanej jako miano wirusa HIV ˂ 400 kopii/ml w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • CD4 > 200 komórek/µl w ciągu ostatnich 3 miesięcy; I

  • Nie zgłoszono żadnych infekcji oportunistycznych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, z wyjątkiem następujących, które będą dozwolone:

    • Kandydoza przełyku leczona w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub obecnie poprawiająca się dzięki leczeniu przeciwgrzybiczem.
    • Wirus opryszczki pospolitej jamy ustnej i/lub narządów płciowych (HSV) leczony w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub obecnie po leczeniu przeciwwirusowym następuje poprawa.
    • Zakażenie Mycobacterium avium w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub które było leczone przez co najmniej 1 miesiąc

• Pacjenci z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) kwalifikują się do badania, jeśli miano wirusa HBV jest niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.

  • Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się oni, jeśli mają niewykrywalny lub niemierzalny poziom kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV przez 12 tygodni lub dłużej po ostatecznym zakończeniu leczenia.
  • Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody
• Wszelkie zdarzenia niepożądane, których doświadczył uczestnik w wyniku wcześniejszej terapii, musiały ustąpić do =< stopnia 1 zgodnie z wersją 5 Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania otrzymali chemioterapię, leki badane lub radioterapię
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu lub przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego, ponieważ często rozwijają się u nich postępujące zaburzenia neurologiczne, które utrudniają ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Jednakże pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się do badania, jeśli w badaniu rezonansu magnetycznego (MRI) nie ma dowodów na progresję w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Wykluczeni są pacjenci wymagający immunosupresyjnych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (odpowiednik > 10 mg/dobę prednizonu)
• Pacjenci z innym inwazyjnym nowotworem złośliwym w wywiadzie < 3 lata przed włączeniem (kwalifikują się pacjenci z nieczerniakowymi nowotworami skóry, rakiem in situ piersi lub szyjki macicy)
• Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do środków zastosowanych w badaniu
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca aktywna infekcja wymagająca systemowego leczenia trwającymi antybiotykami (kwalifikuje się, jeśli można przerwać stosowanie antybiotyków w dniu włączenia do badania), niewyjaśniona gorączka (temperatura > 38,1°C [C]) w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która w opinii głównego badacza uniemożliwiałaby pacjentowi spełnienie wymagań badania
• Pacjenci z przerzutami do kości, którzy rozpoczęli leczenie denosumabem lub bisfosfonianami w ciągu 28 dni przed lub po pierwszym dniu cyklu 1 ze względu na możliwość wystąpienia objawów grypopodobnych i łagodnego zespołu uwalniania cytokin po podaniu dawki początkowej. Dopuszczalna jest jednak kontynuacja wcześniejszej terapii

• Pacjenci nie powinni mieć żadnych dowodów na obniżoną odporność, jak wymieniono poniżej:

  • Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci, którzy cierpią na bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub schorzenia, których w opinii Komitetu nie przewiduje się nawrotu w przypadku braku czynnika zewnętrznego. główny badacz
  • Zmieniona funkcja odpornościowa, która w ocenie PI może wpływać na zdolność pacjenta do odpowiedniego zaangażowania układu odpornościowego i odpowiedzi na podawane środki immunoterapeutyczne, w tym między innymi: nieswoiste zapalenie jelit; aktywne zakaźne zapalenie jelit; eozynofilowe zapalenie jelit; toczeń rumieniowaty; zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; twardzina skóry; stwardnienie rozsiane. Kryteria te nie obejmują wszystkich chorób ze składnikiem o podłożu immunologicznym, ale nie mają one charakteru autoimmunologicznego lub charakteryzują się pierwotną zmianą w ogólnych funkcjach układu odpornościowego, która może zakłócać mechanizm działania szczepionki, np. celiakia
  • Terapia immunosupresyjna po przeszczepieniu narządu
  • Jednoczesne stosowanie przewlekłego stosowania steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, z wyjątkiem fizjologicznych dawek steroidów o działaniu ogólnoustrojowym zastępczych, zdefiniowanych jako 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki, miejscowego (miejscowego, donosowego, do oczu lub wziewnego) stosowania steroidów lub wcześniejszego jednoczesnego stosowania z chemioterapią. Należy odstawić sterydy ogólnoustrojowe na ponad 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania. Wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów w schematach krótkoterminowych (trwających krócej niż 3 dni) ze wskazań takich jak profilaktyka reakcji na dożylny kontrast w badaniach obrazowych lub zdarzeń niepożądanych związanych z chemioterapią (AE) nie jest uwzględniane w tym wykluczeniu. Wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu, zakończone co najmniej 14 dni przed włączeniem, nie jest uważane za część kryteriów wykluczenia
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wyłączone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne wszystkich środków biorących udział w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży, karmią piersią, zamierzają zajść w ciążę lub nie stosują odpowiednich metod antykoncepcji lub mężczyźni, którzy nie stosują odpowiednich metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przed przystąpieniem do badania wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod odpowiedniej antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu oraz przez co najmniej 7 miesięcy w przypadku kobiet i 6 miesięcy w przypadku mężczyzn po przyjęciu ostatniej dawki jakichkolwiek leków związanych z badaniem
• Klinicznie istotna kardiomiopatia, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, przewlekła niewydolność serca (CHF) (klasa III lub IV New York Heart Association lub hospitalizacja z powodu CHF), frakcja wyrzutowa < 50% lub udar naczyniowo-mózgowy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Wyklucza się pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego po zastosowaniu przeciwciał anty-PD-L1 lub innych immunoterapii
• Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rejestracją (dozwolone są szczepionki inaktywowane, w tym szczepionki przeciwko COVID)
• Każdy inny stan, który w opinii głównego badacza uczestnika byłby złym kandydatem do badania klinicznego lub zagrażałby uczestnikowi lub integralności uzyskanych danych