Gemcitabine et donneur universel allogénique étendu ex vivo, cellules TGFβi Natural Killer (NK) avec ou sans naxitamab (Danyelza) pour le traitement des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, exprimant GD2, HER2 négatif

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein métastatique HER2 négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement qui exprime historiquement GD2 (par exemple, cancer du sein triple négatif, cancer du sein métaplasique, cancer du sein positif aux œstrogènes de haut grade) avec des tissus d'archives disponibles. Les tumeurs neuroendocrines (TNE) bien différenciées ne sont pas éligibles pour cet essai puisque l'expression de GD2 est inconnue. L'expression de GD2 n'est pas requise pour l'éligibilité, mais un bloc de paraffine tumoral primaire est requis lors de l'inscription pour l'évaluation de l'expression de GD2.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur pour une maladie métastatique et avoir progressé sous le traitement ou avoir été intolérants au traitement.
• Femme ou homme >=18 ans
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL (> 1,5 X 10^6/L)
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 mg/dL (une transfusion pour obtenir une hémoglobine >= 9 mg/dL dans les 24 heures précédant l'administration est autorisée)
• Créatinine sérique =< 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée (ClCr) >= 60 ml/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (débit de filtration glomérulaire [DFG ] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl)
• Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate, définie par des taux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) = < 3 X LSN et de bilirubine totale < 1,5 X LSN, sauf diagnostic connu du syndrome de Gilbert, où la bilirubine = < 5 mg/dL sera être autorisé. Le syndrome de Gilbert sera défini comme une bilirubine non conjuguée élevée, avec une bilirubine conjuguée (directe) dans la plage normale et inférieure à 20 % du total. La bilirubine totale sera autorisée jusqu'à 5 mg/dL, si les patients ont des lectures historiques compatibles avec la définition du syndrome de Gilbert avant d'entrer dans l'étude. Une fonction hépatique adéquate chez les patients présentant des métastases hépatiques connues est définie par des taux d'AST et d'ALT ≤ 5 X LSN.
• Les effets des agents d'essai sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Cependant, la gemcitabine est connue pour avoir des effets négatifs sur le fœtus. Pour cette raison : les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate au début de l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude en fonction de la demi-vie estimée ou de l'occupation du récepteur. Une contraception adéquate est définie comme 2 méthodes de contraception très efficaces (y compris une barrière physique). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes doivent s'abstenir de concevoir un enfant en utilisant une contraception adéquate ou en donnant du sperme pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose des médicaments à l'étude. Une contraception adéquate est définie comme 2 méthodes de contraception très efficaces (y compris une barrière physique)

• Les patients présentant une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) bien contrôlée sont éligibles à l'essai à condition que :

  • Sous traitement antirétroviral (TAR) efficace ˃ 4 semaines et avec preuve de suppression virale telle que définie comme une charge virale VIH ˂ 400 copies/mL au cours des 3 derniers mois
  • CD4 > 200 cellules/µL au cours des 3 derniers mois ; et

  • Aucune infection opportuniste signalée dans les 6 mois précédant l'inscription, à l'exception des cas suivants qui seront autorisés :

    • Candidose œsophagienne traitée au cours des 6 derniers mois ou en voie d'amélioration avec un traitement antifongique.
    • Virus de l'herpès simplex oral et/ou génital (HSV) traité au cours des 6 derniers mois ou dont l'amélioration est en cours avec un traitement antiviral.
    • Infection à Mycobacterium avium au cours des 6 derniers mois ou traitée depuis au moins 1 mois

• Les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles pour l'essai tant que la charge virale du VHB est indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.

  • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont un acide ribonucléique (ARN) du VHC indétectable ou non quantifiable 12 semaines ou plus après la fin définitive du traitement.
  • Les patients doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document de consentement éclairé écrit
• Tous les événements indésirables que les sujets ont subis lors d'un traitement antérieur doivent avoir atteint un niveau =<grade 1 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 5.

Critère d'exclusion:

• Patients qui, dans les 3 semaines précédant l'inscription à l'étude, ont reçu une chimiothérapie, des agents expérimentaux ou une radiothérapie
• Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées sont exclus de cet essai clinique car ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements neurologiques et autres événements indésirables. Cependant, les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'il n'y a aucune preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant 6 mois après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose du médicament d'essai. Les patients nécessitant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalent prednisone) à des fins palliatives sont exclus.
• Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne invasive < 3 ans avant l'inscription (les patients atteints de cancers de la peau autres que le mélanome, d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus sont éligibles)
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle des agents utilisés dans l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection active en cours nécessitant un traitement systémique avec des antibiotiques continus (éligible si l'on peut arrêter les antibiotiques le jour de l'inscription), une fièvre inexpliquée (température > 38,1 ° Celsius [C]) dans les 7 jours suivant le traitement initial. , angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique/situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur principal, interdirait au patient de se conformer aux exigences de l'étude
• Patients présentant des métastases osseuses qui ont commencé un traitement par dénosumab ou bisphosphonate dans les 28 jours précédant ou suivant le cycle 1 jour 1 en raison du risque de symptômes pseudo-grippaux et d'un léger syndrome de libération de cytokines avec la dose initiale. Cependant, la poursuite d'un traitement antérieur est autorisée

• Les patients ne doivent présenter aucun signe d’immunodépression comme indiqué ci-dessous :

  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe de l'avis du chercheur principal
  • Fonction immunitaire altérée qui, de l'avis de l'IP, peut affecter la capacité d'un patient à engager correctement le système immunitaire et à répondre aux agents d'immunothérapie administrés, y compris, mais sans s'y limiter : les maladies inflammatoires de l'intestin ; entérite infectieuse active; entérite à éosinophiles; lupus érythémateux; spondylarthrite ankylosante; la sclérodermie; sclérose en plaques. Ces critères n'incluent pas toutes les maladies ayant une composante d'origine immunitaire mais qui ne sont pas de nature auto-immune ou qui présentent une altération primaire de la fonction immunitaire générale pouvant interférer avec le mécanisme d'action du vaccin, par exemple la maladie cœliaque.
  • Traitement immunosuppresseur après une greffe d'organe
  • Utilisation concomitante d'une utilisation chronique de stéroïdes systémiques, à l'exception des doses physiologiques de stéroïdes systémiques de remplacement, définies comme 10 mg de prednisone par jour ou équivalent, ou une utilisation locale (topique, nasale, ophtalmique ou inhalée) de stéroïdes ou une utilisation concomitante antérieure avec une chimiothérapie. Les stéroïdes systémiques doivent avoir été arrêtés > 2 semaines avant le début de l'essai. L'utilisation antérieure de corticostéroïdes dans le cadre de programmes à court terme (durée inférieure à 3 jours) pour des indications telles que la prophylaxie des réactions au contraste intraveineux pour les études d'imagerie ou les événements indésirables (EI) liés à la chimiothérapie ne sont pas considérés comme faisant partie de cette exclusion. L'utilisation antérieure de corticostéroïdes pour des métastases cérébrales se terminant au moins 14 jours avant l'inscription n'est pas considérée comme faisant partie de ces critères d'exclusion.
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs avec tous les agents impliqués dans cet essai. Les femmes en âge de procréer qui sont enceintes, qui allaitent, qui ont l'intention de devenir enceintes ou qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives adéquates, ou les hommes qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives adéquates. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception adéquates au début de l'étude pendant toute la durée de leur participation à l'étude et pendant au moins 7 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes après la dose finale de tout médicament lié à l'étude.
• Cardiomyopathie cliniquement significative, maladie coronarienne, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque chronique (ICC) (classe III ou IV de la New York Heart Association ou hospitalisation pour ICC), fraction d'éjection < 50 % ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Les patients ayant des antécédents de myocardite sont exclus en raison du potentiel de myocardite avec des anticorps anti-PD-L1 ou d'autres immunothérapies.
• Patients ayant reçu des vaccins vivants dans les 30 jours précédant l'inscription (les vaccins inactivés, y compris les vaccins contre la COVID, sont autorisés)
• Toute autre condition qui, de l'avis du chercheur principal, ferait du sujet un mauvais candidat pour l'essai clinique ou mettrait en péril le sujet ou l'intégrité des données obtenues.