Gemcitabine en ex vivo uitgebreide allogene universele donor-, TGFβi Natural Killer (NK)-cellen met of zonder naxitamab (Danyelza) voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde, GD2 tot expressie brengende, HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker hebben die historisch gezien GD2 tot expressie brengt (bijv. drievoudige negatieve borstkanker, metaplastische borstkanker, hooggradige oestrogeenpositieve borstkanker) met beschikbaar archiefweefsel. Goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren (NET's) komen niet in aanmerking voor dit onderzoek, omdat de expressie van GD2 onbekend is. GD2-expressie is niet vereist om in aanmerking te komen, maar bij inschrijving is een paraffineblok voor de primaire tumor vereist voor beoordeling van GD2-expressie
• Patiënten moeten meetbare ziekte hebben, volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) voor de evaluatie van meetbare ziekte
• Patiënten moeten ten minste één eerdere behandeling voor de gemetastaseerde ziekte hebben gekregen en vooruitgang hebben geboekt in de behandeling, of intolerant zijn geweest voor de behandeling
• Vrouw of man >=18 jaar
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcL (> 1,5 X 10^6/L)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcL
• Hemoglobine >= 9 mg/dl (transfusie om hemoglobine >= 9 mg/dl binnen 24 uur voorafgaand aan de dosering te verkrijgen is toegestaan)
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) >= 60 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR ] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl)
• Patiënten moeten een adequate leverfunctie hebben, gedefinieerd als aspartaataminotransferase (ASAT)- en alanineaminotransferase (ALAT)-waarden =< 3 x ULN en totaal bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij een bekende diagnose van het syndroom van Gilbert bestaat, waarbij bilirubine =< 5 mg/dl toegestaan ​​zijn. Het syndroom van Gilbert zal worden gedefinieerd als verhoogd ongeconjugeerd bilirubine, waarbij geconjugeerd (direct) bilirubine binnen het normale bereik ligt en minder dan 20% van het totaal bedraagt. Totaal bilirubine is toegestaan ​​tot 5 mg/dl, als patiënten vóór aanvang van de studie historische metingen hebben die consistent zijn met de definitie van het Gilbert-syndroom. Een adequate leverfunctie voor patiënten met bekende levermetastasen wordt gedefinieerd als ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5 x ULN
• De effecten van de proefmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Het is echter bekend dat gemcitabine negatieve effecten op de foetus heeft. Om deze reden: Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie bij deelname aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie, op basis van de geschatte halfwaardetijd of receptorbezetting. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als twee zeer effectieve anticonceptiemethoden (inclusief een fysieke barrière). Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen mogen tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie afzien van het verwekken van een kind met behulp van adequate anticonceptie of het doneren van sperma. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als twee zeer effectieve anticonceptiemethoden (inclusief een fysieke barrière)

• Patiënten met een goed gecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking voor een onderzoek zolang:

  • Op een effectieve antiretrovirale therapie (ART) ˃ 4 weken en met bewijs van virussuppressie zoals gedefinieerd als HIV viral load ˂ 400 kopieën/ml in de afgelopen 3 maanden
  • CD4 > 200 cellen/μl in de afgelopen 3 maanden; En

  • Geen gemelde opportunistische infecties binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, behalve de volgende die wel zijn toegestaan:

    • Slokdarmcandidiasis die in de afgelopen 6 maanden is behandeld of momenteel verbetert met een antischimmelbehandeling.
    • Oraal en/of genitaal herpes simplex virus (HSV) behandeld in de afgelopen 6 maanden of momenteel verbeterd met antivirale behandeling.
    • Mycobacterium avium-infectie in de afgelopen 6 maanden of die minimaal 1 maand is behandeld

• Patiënten met aanwijzingen voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) komen in aanmerking voor een onderzoek zolang de HBV-virale lading niet detecteerbaar is bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel een behandeling ondergaan, komen in aanmerking als zij 12 weken of langer na de definitieve voltooiing van de behandeling een niet-detecteerbaar of niet-kwantificeerbaar HCV-ribonucleïnezuur (RNA) hebben.
  • Patiënten moeten een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen
• Eventuele bijwerkingen die proefpersonen hebben ondervonden tijdens eerdere therapie moeten zijn opgelost tot =< graad 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5 van het National Cancer Institute

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek chemotherapie, experimentele middelen of bestraling hebben ondergaan
• Patiënten met actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen worden uitgesloten van deze klinische studie omdat zij vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen echter in aanmerking als er gedurende 6 maanden na voltooiing van de behandeling en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen magnetische resonantie beeldvorming (MRI) bewijs is van progressie. Patiënten die immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalent) nodig hebben voor palliatie zijn uitgesloten.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere invasieve maligniteit < 3 jaar voorafgaand aan de inschrijving (patiënten met niet-melanoom huidkanker, carcinoom in situ van de borst of baarmoederhals komen in aanmerking)
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende actieve infectie die systemische behandeling met doorlopende antibiotica vereist (geschikt als de antibiotica kunnen worden gestopt op de dag van inschrijving), onverklaarde koorts (temperatuur > 38,1˚celcius [C]) binnen 7 dagen na de initiële behandeling , onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situatie die naar de mening van de hoofdonderzoeker de patiënt zou verbieden om aan de onderzoeksvereisten te voldoen
• Patiënten met botmetastasen die binnen 28 dagen vóór of na cyclus 1 dag 1 zijn begonnen met denosumab- of een bisfosfonaattherapie vanwege de kans op griepachtige symptomen en een mild cytokine-release-syndroom bij de initiële dosis. Voortzetting van eerdere therapie is echter toegestaan

• Er mag bij patiënten geen bewijs zijn dat zij een verzwakt immuunsysteem hebben, zoals hieronder vermeld:

  • Actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonsubstitutie vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar de mening van de arts niet naar verwachting zullen terugkeren als er geen externe trigger is. hoofdonderzoeker
  • Veranderde immuunfunctie die naar het oordeel van de PI van invloed kan zijn op het vermogen van een patiënt om het immuunsysteem adequaat te activeren en te reageren op de toegediende immunotherapiemiddelen, inclusief maar niet beperkt tot: inflammatoire darmziekte; actieve infectieuze enteritis; eosinofiele enteritis; lupus erythemateuze; spondylitis ankylopoetica; sclerodermie; multiple sclerose. Deze criteria omvatten niet alle ziekten met een immuungerelateerde component, maar zijn niet auto-immuun van aard of hebben een primaire verandering in de algemene immuunfunctie die het werkingsmechanisme van het vaccin kan verstoren, bijvoorbeeld coeliakie.
  • Immunosuppressieve therapie na orgaantransplantatie
  • Gelijktijdig gebruik van chronisch gebruik van systemische steroïden, met uitzondering van fysiologische doses systemische steroïden ter vervanging, gedefinieerd als 10 mg prednison per dag of gelijkwaardig, of lokaal (topisch, nasaal, oftalmisch of geïnhaleerd) gebruik van steroïden of eerder gelijktijdig gebruik met chemotherapie. Systemische steroïden moeten >2 weken vóór aanvang van de proef zijn stopgezet. Eerder gebruik van corticosteroïden in kortetermijnschema's (duur korter dan 3 dagen) voor indicaties zoals profylaxe van reacties op intraveneus contrastmiddel voor beeldvormende onderzoeken of chemotherapie-gerelateerde bijwerkingen (AE's) worden niet beschouwd als onderdeel van deze uitsluiting. Eerder gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen eindigend ten minste 14 dagen vóór inschrijving wordt niet beschouwd als onderdeel van deze uitsluitingscriteria
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn van dit onderzoek uitgesloten vanwege de kans op teratogene of abortieve effecten bij alle middelen die bij dit onderzoek betrokken zijn. Vrouwen die zwanger kunnen worden, die zwanger zijn, borstvoeding geven, van plan zijn zwanger te worden of geen adequate anticonceptiemethoden gebruiken, of mannen die geen adequate anticonceptiemethoden gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij deelname aan het onderzoek akkoord gaan met het gebruik van twee methoden voor adequate anticonceptie, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden voor vrouwen en 6 maanden voor mannen na de laatste dosis van studiegerelateerde medicijnen.
• Klinisch significante cardiomyopathie, coronaire ziekte, myocardinfarct, chronisch hartfalen (CHF) (New York Heart Association klasse III of IV of ziekenhuisopname voor CHF), ejectiefractie <50% of cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten met een voorgeschiedenis van myocarditis zijn uitgesloten vanwege het risico op myocarditis met anti-PD-L1-antilichamen of andere immuuntherapieën
• Patiënten die binnen 30 dagen vóór inschrijving levende vaccins hebben gekregen (geïnactiveerde vaccins, inclusief COVID-vaccins, zijn toegestaan)
• Elke andere aandoening waardoor de proefpersoon naar de mening van de hoofdonderzoeker een slechte kandidaat is voor de klinische proef of die de proefpersoon of de integriteit van de verkregen gegevens in gevaar zou brengen