Gemcitabina y donante universal alogénico expandido ex vivo, células asesinas naturales (NK) TGFβi con o sin naxitamab (Danyelza) para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico, que expresa GD2 y HER2 negativo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama metastásico HER2 negativo confirmado histológicamente o citológicamente que históricamente exprese GD2 (p. ej., cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama metaplásico, cáncer de mama positivo a estrógenos de alto grado) con tejido de archivo disponible. Los tumores neuroendocrinos (NET) bien diferenciados no son elegibles para este ensayo ya que se desconoce la expresión de GD2. No se requiere la expresión de GD2 para ser elegible, pero se requiere un bloqueo de parafina del tumor primario en el momento de la inscripción para evaluar la expresión de GD2.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento previo para la enfermedad metastásica y haber progresado con el tratamiento o haber sido intolerantes al tratamiento.
• Mujer o hombre >=18 años
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (> 1,5 X 10^6/L)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 mg/dL (se permite la transfusión para obtener hemoglobina >= 9 mg/dL dentro de las 24 horas previas a la dosificación)
• Creatinina sérica =< 1,5 X límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) >= 60 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X límite superior normal institucional (LSN) (tasa de filtración glomerular [TFG] ] también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl)
• Los pacientes deben tener una función hepática adecuada, definida como niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 X LSN y bilirrubina total < 1,5 X LSN, a menos que se conozca el diagnóstico del síndrome de Gilbert, donde la bilirrubina = < 5 mg/dL ser permitido. El síndrome de Gilbert se definirá como bilirrubina no conjugada elevada, con bilirrubina conjugada (directa) dentro del rango normal y menos del 20% del total. Se permitirá bilirrubina total hasta 5 mg/dL, si los pacientes tienen lecturas históricas consistentes con la definición del síndrome de Gilbert antes de ingresar al estudio. La función hepática adecuada para pacientes con metástasis hepáticas conocidas se define como niveles de AST y ALT ≤ 5 X LSN
• Se desconocen los efectos de los agentes del ensayo sobre el feto humano en desarrollo. Sin embargo, se sabe que la gemcitabina tiene efectos fetales negativos. Por este motivo: Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado al ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 7 meses después de la última dosis del medicamento del estudio según la vida media estimada o la ocupación del receptor. La anticoncepción adecuada se define como dos métodos anticonceptivos altamente eficaces (incluida una barrera física). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres deben abstenerse de engendrar un hijo utilizando métodos anticonceptivos adecuados o de donar esperma durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio. La anticoncepción adecuada se define como 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces (incluida una barrera física)

• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) bien controlada son elegibles para el ensayo siempre que:

  • En tratamiento antirretroviral (TAR) eficaz ˃ 4 semanas y con evidencia de supresión viral definida como carga viral del VIH ˂ 400 copias/mL en los últimos 3 meses
  • CD4 > 200 células/μL en los últimos 3 meses; y

  • No se informaron infecciones oportunistas dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, excepto las siguientes que se permitirán:

    • Candidiasis esofágica tratada en los últimos 6 meses o mejorando actualmente con tratamiento antimicótico.
    • Virus del herpes simple (VHS) oral y/o genital tratado en los últimos 6 meses o mejorando actualmente con tratamiento antiviral.
    • Infección por Mycobacterium avium en los últimos 6 meses o que haya sido tratada durante al menos 1 mes

• Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles para el ensayo siempre que la carga viral del VHB sea indetectable con la terapia supresora, si está indicada.

  • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen un ácido ribonucleico (ARN) del VHC indetectable o no cuantificable 12 semanas o más después de completar el tratamiento definitivo.
  • Los pacientes deben poder comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Cualquier evento adverso que los sujetos hayan experimentado debido a una terapia anterior debe haberse resuelto a =< grado 1 según los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 5.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción en el estudio hayan recibido quimioterapia, agentes en investigación o radiación.
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas están excluidos de este ensayo clínico porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos neurológicos y otros eventos adversos. Sin embargo, los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no hay evidencia de progresión mediante resonancia magnética (MRI) durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del ensayo. Se excluyen los pacientes que requieren dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalente de prednisona) como paliación.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva <3 años antes de la inscripción (son elegibles pacientes con cánceres de piel no melanoma, carcinoma in situ de mama o cuello uterino)
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa en curso que requiere tratamiento sistémico con antibióticos continuos (elegible si puede suspender los antibióticos el día de la inscripción), fiebre inexplicable (temperatura > 38,1 °C [C]) dentro de los 7 días posteriores al tratamiento inicial. , angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situación social que, en opinión del investigador principal, impediría al paciente cumplir con los requisitos del estudio.
• Pacientes con metástasis óseas que hayan iniciado un tratamiento con denosumab o bifosfonatos dentro de los 28 días anteriores o posteriores al ciclo 1, día 1 debido a la posibilidad de síntomas similares a los de la gripe y síndrome de liberación leve de citoquinas con la dosis inicial. Sin embargo, se permite la continuación de la terapia anterior.

• Los pacientes no deben tener evidencia de estar inmunocomprometidos como se detalla a continuación:

  • Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de pacientes si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo en opinión del investigador principal
  • Función inmune alterada que, a juicio del IP, puede afectar la capacidad de un paciente para activar adecuadamente el sistema inmunológico y responder a los agentes de inmunoterapia que se administran, incluidos, entre otros: enfermedad inflamatoria intestinal; enteritis infecciosa activa; enteritis eosinofílica; lupus eritematoso; espondiloartritis anquilosante; esclerodermia; esclerosis múltiple. Estos criterios no incluyen todas las enfermedades con un componente relacionado con el sistema inmunológico, pero que no son de naturaleza autoinmune ni tienen una alteración primaria en la función inmune general que pueda interferir con el mecanismo de acción de la vacuna, por ejemplo, la enfermedad celíaca.
  • Terapia inmunosupresora post-trasplante de órganos
  • Uso concurrente de esteroides sistémicos crónicos, excepto dosis fisiológicas de esteroides sistémicos de reemplazo, definidas como 10 mg de prednisona por día o equivalente, o uso de esteroides locales (tópicos, nasales, oftálmicos o inhalados) o uso concomitante previo con quimioterapia. Los esteroides sistémicos deben haberse discontinuado >2 semanas antes del inicio del ensayo. El uso previo de corticosteroides en esquemas de corta duración (duración inferior a 3 días) para indicaciones como profilaxis de reacciones al contraste intravenoso para estudios de imagen o eventos adversos (EA) relacionados con la quimioterapia no se consideran parte de esta exclusión. El uso previo de corticosteroides para metástasis cerebrales que finalice al menos 14 días antes de la inscripción no se considera parte de este criterio de exclusión.
• Las mujeres embarazadas y en período de lactancia están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos con todos los agentes involucrados en este ensayo. Mujeres en edad fértil que estén embarazadas, amamantando, que tengan la intención de quedar embarazadas o que no estén usando métodos anticonceptivos adecuados o hombres que no estén usando métodos anticonceptivos adecuados. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos adecuados al ingresar al estudio, usarse durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 7 meses para las mujeres y 6 meses para los hombres después de la dosis final de cualquier medicamento relacionado con el estudio.
• Miocardiopatía clínicamente significativa, enfermedad coronaria, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica (ICC) (clase III o IV de la New York Heart Association u hospitalización por ICC), fracción de eyección <50 % o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Se excluyen pacientes con antecedentes de miocarditis debido al potencial de miocarditis con anticuerpos anti-PD-L1 u otras inmunoterapias.
• Pacientes que hayan recibido alguna vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción (se permiten vacunas inactivadas, incluidas las vacunas COVID)
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador principal, haga que el sujeto sea un mal candidato para el ensayo clínico o ponga en peligro al sujeto o la integridad de los datos obtenidos.