Gemcitabin og Ex Vivo udvidet allogen universel donor, TGFβi Natural Killer (NK) celler med eller uden Naxitamab (Danyelza) til behandling af patienter med metastatisk, GD2-udtrykkende, HER2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet HER2-negativ metastatisk brystkræft, der historisk udtrykker GD2 (f.eks. triple-negativ brystkræft, metaplastisk brystkræft, højkvalitets østrogen-positiv brystkræft) med tilgængeligt arkivvæv. Veldifferentierede neuroendokrine tumorer (NET'er) er ikke kvalificerede til dette forsøg, da GD2-ekspression er ukendt. GD2-ekspression er ikke påkrævet for at være berettiget, men en primær tumorparaffinblok er påkrævet ved tilmelding til vurdering af GD2-ekspression
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1) til evaluering af målbar sygdom
• Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling for metastatisk sygdom og gået videre i behandlingen eller været intolerante over for behandling
• Kvinde eller mand >=18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (> 1,5 X 10^6/L)
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 mg/dL (transfusion for at opnå hæmoglobin >= 9 mg/dL inden for 24 timer før dosering er tilladt)
• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) eller målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN) (Glomerulær filtrationshastighed [GFR] ] kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl)
• Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion, defineret som aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) niveauer =< 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, medmindre kendt diagnose af Gilberts syndrom, hvor bilirubin =< 5 mg/dL vil være tilladt. Gilberts syndrom vil blive defineret som forhøjet ukonjugeret bilirubin, med konjugeret (direkte) bilirubin inden for normalområdet og mindre end 20 % af totalen. Total bilirubin vil være tilladt op til 5 mg/dL, hvis patienter har historiske aflæsninger i overensstemmelse med definitionen af ​​Gilberts syndrom, før de påbegyndes studiet. Tilstrækkelig leverfunktion for patienter med kendte levermetastaser er defineret som ASAT- og ALAT-niveauer ≤ 5 X ULN
• Virkningerne af forsøgsmidlerne på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Men gemcitabin er kendt for at have negative fostereffekter. Af denne grund: Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention ved start af undersøgelsen, så længe undersøgelsen deltager og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin baseret på estimeret halveringstid eller receptorbelægning. Tilstrækkelig prævention er defineret som 2 yderst effektive præventionsmetoder (inklusive en fysisk barriere). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd bør afstå fra at blive far til et barn ved at bruge passende prævention eller donere sæd under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Tilstrækkelig prævention er defineret som 2 yderst effektive præventionsmetoder (inklusive en fysisk barriere)

• Patienter med velkontrolleret human immundefektvirus (HIV) infektion er berettiget til forsøg, så længe:

  • På en effektiv antiretroviral behandling (ART) ˃ 4 uger og med tegn på viral-suppression som defineret som HIV viral load ˂ 400 kopier/ml inden for de sidste 3 måneder
  • CD4 > 200 celler/µL inden for de sidste 3 måneder; og

  • Ingen rapporterede opportunistiske infektioner inden for 6 måneder før tilmelding, bortset fra følgende, som vil være tilladt:

    • Esophageal candidiasis behandlet inden for de sidste 6 måneder eller i øjeblikket forbedres med antifungal behandling.
    • Oral og/eller genital herpes simplex virus (HSV) behandlet inden for de sidste 6 måneder eller i øjeblikket forbedret med antiviral behandling.
    • Mycobacterium avium-infektion inden for de sidste 6 måneder, eller som har været behandlet i mindst 1 måned

• Patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion er berettiget til forsøg, så længe HBV-virusmængden ikke kan påvises ved suppressiv behandling, hvis det er indiceret.

  • Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig eller ikke-kvantificerbar HCV-ribonukleinsyre (RNA) 12 uger eller længere efter den endelige behandlingsafslutning.
  • Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Alle uønskede hændelser, som forsøgspersoner har oplevet fra tidligere behandling, skal have løst til =< grad 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der inden for 3 uger før studieindskrivningen har modtaget kemoterapi, forsøgsmidler eller stråling
• Patienter med aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er udelukket fra dette kliniske forsøg, fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med behandlede hjernemetastaser er dog kvalificerede, hvis der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) på progression i 6 måneder efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Patienter, der har behov for immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonækvivalent) til palliation er udelukket
• Patienter med en anamnese med en anden invasiv malignitet < 3 år før indskrivning (patienter med ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen er kvalificerede)
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til midler, der er brugt i undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende aktiv infektion, der kræver systemisk behandling med igangværende antibiotika (berettiget, hvis antibiotika kan stoppes på tilmeldingsdagen), uforklarlig feber (temperatur > 38,1˚celcius [C]) inden for 7 dage efter den indledende behandling , ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/social situation, som efter den primære investigator ville forhindre patienten i at overholde undersøgelseskravene
• Patienter med knoglemetastaser, som har påbegyndt denosumab eller en bisphosphonatbehandling inden for 28 dage før eller efter cyklus 1 dag 1 på grund af potentialet for influenzalignende symptomer og mildt cytokinfrigivelsessyndrom med den indledende dosis. Fortsættelse af tidligere behandling er dog tilladt

• Patienter bør ikke have tegn på at være immunkompromitteret som anført nedenfor:

  • Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af en autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger efter vurderingen af primær efterforsker
  • Ændret immunfunktion, som efter PI'ens vurdering kan påvirke en patients evne til at engagere immunsystemet tilstrækkeligt og reagere på de immunterapimidler, der administreres, herunder men ikke begrænset til: inflammatorisk tarmsygdom; aktiv infektiøs enteritis; eosinofil enteritis; lupus erytematøs; ankyloserende spondylitis; sklerodermi; multipel sclerose. Disse kriterier omfatter ikke alle sygdomme med en immunrelateret komponent, men er ikke autoimmune i naturen eller har en primær ændring i den generelle immunfunktion, der kan interferere med vaccinens virkningsmekanisme, for eksempel cøliaki
  • Immunsuppressiv terapi efter organtransplantation
  • Samtidig brug af kronisk brug af systemiske steroider, bortset fra fysiologiske doser af systemiske steroider til erstatning, defineret som 10 mg prednison pr. dag eller tilsvarende, eller lokal (topisk, nasal, oftalmisk eller inhaleret) steroidbrug eller tidligere samtidig brug med kemoterapi. Systemiske steroider skal være seponeret >2 uger før forsøgets start. Tidligere brug af kortikosteroider i kortvarige ordninger (varighed kortere end 3 dage) til indikationer såsom profylakse af reaktioner på intravenøs kontrast til billeddiagnostiske undersøgelser eller kemoterapi-relaterede bivirkninger (AE'er) betragtes ikke som en del af denne udelukkelse. Tidligere brug af kortikosteroider til hjernemetastaser, der slutter mindst 14 dage før tilmelding, betragtes ikke som en del af disse eksklusionskriterier
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger med alle de midler, der er involveret i dette forsøg. Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide, ammer, har til hensigt at blive gravide eller ikke bruger tilstrækkelige præventionsmetoder, eller mænd, der ikke bruger tilstrækkelige præventionsmetoder. Kvinder i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge to metoder til passende prævention ved studiestart, der skal anvendes i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 7 måneder for kvinder og 6 måneder for mænd efter den sidste dosis af enhver undersøgelsesrelateret medicin
• Klinisk signifikant kardiomyopati, koronarsygdom, myokardieinfarkt, kronisk hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association klasse III eller IV eller hospitalsindlæggelse for CHF), ejektionsfraktion < 50 % eller cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før indskrivning
• Patienter med en historie med myocarditis er udelukket på grund af potentialet for myocarditis med anti-PD-L1 antistoffer eller andre immunterapier
• Patienter, der har modtaget levende vacciner inden for 30 dage før tilmelding (inaktiverede vacciner inklusive COVID-vacciner er tilladt)
• Enhver anden tilstand, som efter hovedforskerens opfattelse ville være en dårlig kandidat til det kliniske forsøg eller ville bringe forsøgspersonen eller integriteten af ​​de opnåede data i fare