Gemcitabin und Ex-vivo-expandierter allogener Universalspender, TGFβi Natural Killer (NK)-Zellen mit oder ohne Naxitamab (Danyelza) zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem, GD2-exprimierendem, HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patientinnen müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten HER2-negativen metastasierten Brustkrebs haben, der in der Vergangenheit GD2 exprimiert hat (z. B. dreifach negativer Brustkrebs, metaplastischer Brustkrebs, hochgradiger Östrogen-positiver Brustkrebs) und verfügbares Archivgewebe. Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (NETs) sind für diese Studie nicht geeignet, da die GD2-Expression unbekannt ist. Für die Teilnahme ist keine GD2-Expression erforderlich, bei der Einschreibung ist jedoch zur Beurteilung der GD2-Expression ein Primärtumor-Paraffinblock erforderlich
• Für die Beurteilung einer messbaren Erkrankung müssen die Patienten gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) eine messbare Erkrankung aufweisen
• Die Patienten müssen zuvor mindestens eine Behandlung wegen einer metastasierten Erkrankung erhalten haben und unter der Behandlung Fortschritte gemacht haben oder die Behandlung nicht vertragen haben
• Weiblich oder männlich >=18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (> 1,5 x 10^6/L)
• Thrombozyten >= 100.000/mcL
• Hämoglobin >= 9 mg/dl (Transfusion zur Erzielung eines Hämoglobins >= 9 mg/dl innerhalb von 24 Stunden vor der Dosierung ist zulässig)
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 60 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Glomeruläre Filtrationsrate [GFR ] kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden)
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Leberfunktion verfügen, definiert als Aspartat-Aminotransferase (AST)- und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel =< 3 x ULN und Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, es sei denn, es liegt eine bekannte Diagnose des Gilbert-Syndroms vor, bei der Bilirubin =< 5 mg/dl ist erlaubt sein. Das Gilbert-Syndrom wird als erhöhter unkonjugierter Bilirubinspiegel definiert, wobei der konjugierte (direkte) Bilirubinwert im Normbereich liegt und weniger als 20 % des Gesamtwerts ausmacht. Gesamtbilirubin ist bis zu 5 mg/dl zulässig, wenn bei Patienten vor Beginn der Studie historische Messwerte vorliegen, die mit der Definition des Gilbert-Syndroms übereinstimmen. Eine ausreichende Leberfunktion bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen ist definiert als AST- und ALT-Werte ≤ 5 x ULN
• Die Auswirkungen der Prüfsubstanzen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Es ist jedoch bekannt, dass Gemcitabin negative Auswirkungen auf den Fötus hat. Aus diesem Grund: Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, bei Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation basierend auf der geschätzten Halbwertszeit oder Rezeptorbelegung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Unter adäquater Empfängnisverhütung versteht man zwei hochwirksame Verhütungsmethoden (einschließlich einer physischen Barriere). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer sollten während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation davon absehen, ein Kind zu zeugen, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden oder Sperma zu spenden. Unter adäquater Empfängnisverhütung versteht man zwei hochwirksame Verhütungsmethoden (einschließlich einer physischen Barriere).

• Patienten mit einer gut kontrollierten HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus) können an der Studie teilnehmen, solange:

  • Unter einer wirksamen antiretroviralen Therapie (ART) ˃ 4 Wochen und mit Anzeichen einer Virussuppression, definiert als HIV-Viruslast ˂ 400 Kopien/ml innerhalb der letzten 3 Monate
  • CD4 > 200 Zellen/µL innerhalb der letzten 3 Monate; Und

  • Keine gemeldeten opportunistischen Infektionen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, mit Ausnahme der folgenden, die zulässig sind:

    • Ösophagus-Candidose, die innerhalb der letzten 6 Monate behandelt wurde oder sich derzeit durch eine antimykotische Behandlung bessert.
    • Oraler und/oder genitaler Herpes-simplex-Virus (HSV), der innerhalb der letzten 6 Monate behandelt wurde oder sich derzeit durch eine antivirale Behandlung bessert.
    • Mycobacterium avium-Infektion in den letzten 6 Monaten oder seit mindestens 1 Monat behandelt

• Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion sind für die Studie geeignet, solange die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar ist.

  • Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie 12 Wochen oder länger nach dem endgültigen Abschluss der Behandlung eine nicht nachweisbare oder nicht quantifizierbare HCV-Ribonukleinsäure (RNA) aufweisen.
  • Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen
• Alle unerwünschten Ereignisse, die bei den Probanden durch eine vorherige Therapie aufgetreten sind, müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5 des National Cancer Institute auf =< Grad 1 abgeklungen sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studieneinschluss eine Chemotherapie, Prüfpräparate oder Bestrahlung erhalten haben
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind jedoch teilnahmeberechtigt, wenn innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Hinweise auf eine Progression mittels Magnetresonanztomographie (MRT) vorliegen. Patienten, die zur Linderung immunsuppressive Dosen systemischer Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) benötigen, sind ausgeschlossen
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen invasiven bösartigen Erkrankung < 3 Jahre vor der Einschreibung (Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses sind teilnahmeberechtigt)
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende aktive Infektion, die eine systemische Behandlung mit fortlaufenden Antibiotika erfordert (zulässig, wenn die Antibiotika am Tag der Einschreibung abgesetzt werden können), unerklärliches Fieber (Temperatur > 38,1 °C [C]) innerhalb von 7 Tagen nach der Erstbehandlung , instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder eine psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes den Patienten daran hindern würde, die Studienanforderungen einzuhalten
• Patienten mit Knochenmetastasen, die innerhalb von 28 Tagen vor oder nach Zyklus 1 Tag 1 mit einer Denosumab- oder einer Bisphosphonat-Therapie begonnen haben, da bei der Anfangsdosis grippeähnliche Symptome und ein leichtes Zytokinfreisetzungssyndrom auftreten können. Eine Fortsetzung der bisherigen Therapie ist jedoch zulässig

• Patienten sollten keine Anzeichen einer Immunschwäche aufweisen, wie unten aufgeführt:

  • Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten dürfen sich einschreiben, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, einer verbleibenden Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, an Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder an Erkrankungen, von denen nach Ansicht des Patienten nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten Hauptermittler
  • Veränderte Immunfunktion, die nach Einschätzung des PI die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen kann, das Immunsystem angemessen zu aktivieren und auf die verabreichten Immuntherapeutika zu reagieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: entzündliche Darmerkrankungen; aktive infektiöse Enteritis; eosinophile Enteritis; Lupus erythematös; Spondylitis ankylosans; Sklerodermie; Multiple Sklerose. Diese Kriterien umfassen nicht alle Krankheiten mit einer immunbezogenen Komponente, die jedoch nicht autoimmuner Natur sind oder eine primäre Veränderung der allgemeinen Immunfunktion aufweisen, die den Wirkmechanismus des Impfstoffs beeinträchtigen kann, beispielsweise Zöliakie
  • Immunsuppressive Therapie nach Organtransplantation
  • Gleichzeitige Anwendung chronischer systemischer Steroide, mit Ausnahme physiologischer Dosen systemischer Steroide als Ersatz, definiert als 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent, oder lokale (topische, nasale, ophthalmologische oder inhalative) Steroidanwendung oder vorherige gleichzeitige Anwendung mit Chemotherapie. Systemische Steroide müssen >2 Wochen vor Studienbeginn abgesetzt worden sein. Die vorherige Anwendung von Kortikosteroiden in Kurzzeitschemata (Dauer kürzer als 3 Tage) für Indikationen wie die Prophylaxe von Reaktionen auf intravenöses Kontrastmittel für bildgebende Untersuchungen oder chemotherapiebedingte unerwünschte Ereignisse (UE) gilt nicht als Teil dieses Ausschlusses. Die vorherige Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen, die mindestens 14 Tage vor der Einschreibung endete, gilt nicht als Teil dieses Ausschlusskriteriums
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da bei allen an dieser Studie beteiligten Wirkstoffen möglicherweise teratogene oder abtreibende Wirkungen auftreten können. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind, stillen, eine Schwangerschaft planen oder keine geeigneten Verhütungsmethoden anwenden, oder Männer, die keine geeigneten Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, bei Studieneintritt zwei Methoden zur angemessenen Empfängnisverhütung anzuwenden, die für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 7 Monate bei Frauen und 6 Monate bei Männern nach der letzten Dosis aller studienbezogenen Medikamente angewendet werden
• Klinisch signifikante Kardiomyopathie, Koronarerkrankung, Myokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse III oder IV oder Krankenhausaufenthalt wegen CHF), Ejektionsfraktion < 50 % oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Patienten mit einer Myokarditis in der Vorgeschichte sind aufgrund der Möglichkeit einer Myokarditis mit Anti-PD-L1-Antikörpern oder anderen Immuntherapien ausgeschlossen
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung Lebendimpfstoffe erhalten haben (inaktivierte Impfstoffe, einschließlich COVID-Impfstoffe, sind zulässig)
• Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Hauptprüfers dazu führen würde, dass der Proband für die klinische Prüfung nicht in Frage kommt oder den Probanden oder die Integrität der erhaltenen Daten gefährden würde