Gemcitabina e doador universal alogênico expandido ex vivo, células TGFβi Natural Killer (NK) com ou sem naxitamabe (Danyelza) para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, expressando GD2, HER2 negativo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama metastático HER2 negativo confirmado histologicamente ou citologicamente que expressa historicamente GD2 (por exemplo, câncer de mama triplo negativo, câncer de mama metaplásico, câncer de mama estrogênio positivo de alto grau) com tecido de arquivo disponível. Tumores neuroendócrinos bem diferenciados (NETs) não são elegíveis para este estudo, uma vez que a expressão de GD2 é desconhecida. A expressão de GD2 não é necessária para elegibilidade, mas um bloqueio de parafina tumoral primário é necessário no momento da inscrição para avaliação da expressão de GD2
• Os pacientes devem ter doença mensurável, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1) para a avaliação de doença mensurável
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um tratamento anterior para doença metastática e ter progredido com o tratamento ou ter sido intolerante ao tratamento
• Feminino ou masculino >=18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (> 1,5 X 10^6/L)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 mg/dL (é permitida transfusão para obter hemoglobina >= 9 mg/dL nas 24 horas anteriores à dosagem)
• Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) >= 60 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 X limite superior institucional do normal (ULN) (Taxa de filtração glomerular [TFG ] também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl)
• Os pacientes devem ter função hepática adequada, definida como níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =<3 X LSN e bilirrubina total <1,5 X LSN, a menos que diagnóstico conhecido de síndrome de Gilbert, onde bilirrubina =<5 mg/dL será ser permitido. A síndrome de Gilbert será definida como bilirrubina não conjugada elevada, com bilirrubina conjugada (direta) dentro da faixa normal e menos de 20% do total. A bilirrubina total será permitida até 5 mg/dL, se os pacientes tiverem leituras históricas consistentes com a definição da síndrome de Gilbert antes de entrar no estudo. A função hepática adequada para pacientes com metástases hepáticas conhecidas é definida como níveis de AST e ALT ≤ 5 X LSN
• Os efeitos dos agentes experimentais no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. No entanto, sabe-se que a gencitabina tem efeitos fetais negativos. Por esta razão: Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados no início do estudo, durante a participação no estudo e por 7 meses após a última dose da medicação do estudo com base na meia-vida estimada ou na ocupação do receptor. A contracepção adequada é definida como 2 métodos contraceptivos altamente eficazes (incluindo uma barreira física). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Os homens devem abster-se de gerar filhos usando métodos contraceptivos adequados ou doar esperma durante o estudo e por 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. A contracepção adequada é definida como 2 métodos contraceptivos altamente eficazes (incluindo uma barreira física)

• Pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) bem controlada são elegíveis para estudo, desde que:

  • Em terapia antirretroviral (TARV) eficaz ˃ 4 semanas e com evidência de supressão viral definida como carga viral do HIV ˂ 400 cópias/mL nos últimos 3 meses
  • CD4 > 200 células/µL nos últimos 3 meses; e

  • Nenhuma infecção oportunista relatada nos 6 meses anteriores à inscrição, exceto as seguintes que serão permitidas:

    • Candidíase esofágica tratada nos últimos 6 meses ou atualmente melhorando com tratamento antifúngico.
    • Vírus herpes simplex oral e/ou genital (HSV) tratado nos últimos 6 meses ou atualmente melhorando com tratamento antiviral.
    • Infecção por Mycobacterium avium nos últimos 6 meses ou que tenha sido tratada há pelo menos 1 mês

• Pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis para estudo, desde que a carga viral do HBV seja indetectável na terapia supressiva, se indicada.

  • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem um ácido ribonucleico (RNA) de HCV indetectável ou não quantificável 12 semanas ou mais após a conclusão definitiva do tratamento.
  • Os pacientes devem ser capazes de compreender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Quaisquer eventos adversos que os indivíduos tenham experimentado em terapia anterior devem ter sido resolvidos para =<grau 1 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI CTCAE) versão 5

Critério de exclusão:

• Pacientes que, nas 3 semanas anteriores à inscrição no estudo, receberam quimioterapia, agentes experimentais ou radiação
• Pacientes com metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas são excluídos deste ensaio clínico porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. No entanto, os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por 6 meses após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento experimental. São excluídos pacientes que necessitam de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalente a prednisona) para paliação.
• Pacientes com histórico de outra doença maligna invasiva <3 anos antes da inscrição (pacientes com câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ da mama ou do colo do útero são elegíveis)
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes utilizados no estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa contínua que requer tratamento sistêmico com antibióticos contínuos (elegível se puder interromper os antibióticos no dia da inscrição), febre inexplicável (temperatura > 38,1˚ Celsius [C]) dentro de 7 dias do tratamento inicial , angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situação social que, na opinião do investigador principal, proibiria o paciente de cumprir os requisitos do estudo
• Pacientes com metástases ósseas que iniciaram terapia com denosumabe ou bifosfonatos 28 dias antes ou depois do ciclo 1 dia 1 devido ao potencial para sintomas semelhantes aos da gripe e síndrome leve de liberação de citocinas com a dose inicial. No entanto, a continuação da terapia anterior é permitida

• Os pacientes não devem ter evidências de estarem imunocomprometidos, conforme listado abaixo:

  • Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a uma condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo na opinião do investigador principal
  • Função imunológica alterada que, no julgamento do IP, pode afetar a capacidade de um paciente de envolver adequadamente o sistema imunológico e responder aos agentes de imunoterapia administrados, incluindo, mas não limitado a: doença inflamatória intestinal; enterite infecciosa ativa; enterite eosinofílica; lúpus eritematoso; espondilite anquilosante; esclerodermia; esclerose múltipla. Esses critérios não incluem todas as doenças com um componente relacionado ao sistema imunológico, mas não são de natureza autoimune ou apresentam uma alteração primária na função imunológica geral que pode interferir no mecanismo de ação da vacina, por exemplo, doença celíaca.
  • Terapia imunossupressora pós-transplante de órgãos
  • Uso concomitante de uso crônico de esteróides sistêmicos, exceto para doses fisiológicas de esteróides sistêmicos para reposição, definidas como 10 mg de prednisona por dia ou equivalente, ou uso local (tópico, nasal, oftálmico ou inalado) de esteróides ou uso prévio concomitante com quimioterapia. Os esteroides sistêmicos devem ter sido descontinuados >2 semanas antes do início do estudo. O uso prévio de corticosteroides em esquemas de curto prazo (duração inferior a 3 dias) para indicações como profilaxia de reações ao contraste intravenoso para estudos de imagem ou eventos adversos (EAs) relacionados à quimioterapia não é considerado parte desta exclusão. O uso prévio de corticosteroides para metástases cerebrais que termine pelo menos 14 dias antes da inscrição não é considerado parte deste critério de exclusão
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos com todos os agentes envolvidos neste estudo. Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas, amamentando, que pretendam engravidar ou que não utilizem métodos contraceptivos adequados ou homens que não utilizem métodos contraceptivos adequados. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos de contracepção adequados no início do estudo, ser usados ​​durante a participação no estudo e por pelo menos 7 meses para mulheres e 6 meses para homens após a dose final de qualquer medicamento relacionado ao estudo
• Cardiomiopatia clinicamente significativa, doença coronariana, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca crônica (ICC) (classe III ou IV da New York Heart Association ou hospitalização por ICC), fração de ejeção <50% ou acidente cerebrovascular nos 6 meses anteriores à inscrição
• Pacientes com histórico de miocardite são excluídos devido ao potencial de miocardite com anticorpos anti-PD-L1 ou outras imunoterapias
• Pacientes que receberam vacinas vivas nos 30 dias anteriores à inscrição (vacinas inativadas, incluindo vacinas contra COVID, são permitidas)
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador principal, o sujeito seja um mau candidato para o ensaio clínico ou que coloque em risco o sujeito ou a integridade dos dados obtidos