Gemcitabina e donatore universale allogenico espanso ex vivo, cellule TGFβi Natural Killer (NK) con o senza naxitamab (Danyelza) per il trattamento di pazienti con cancro al seno metastatico, che esprime GD2, HER2 negativo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro al seno metastatico HER2 negativo, confermato istologicamente o citologicamente, che storicamente esprime GD2 (ad esempio, cancro al seno triplo negativo, cancro al seno metaplastico, cancro al seno estrogeno positivo di alto grado) con tessuto d'archivio disponibile. I tumori neuroendocrini (NET) ben differenziati non sono idonei per questo studio poiché l'espressione di GD2 è sconosciuta. L'espressione di GD2 non è richiesta per l'ammissibilità, ma al momento dell'arruolamento è richiesto un blocco di paraffina del tumore primario per la valutazione dell'espressione di GD2
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1) per la valutazione della malattia misurabile
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un trattamento precedente per la malattia metastatica ed essere progrediti durante il trattamento o essere intolleranti al trattamento
• Femmina o maschio >=18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (> 1,5 X 10^6/L)
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 mg/dl (è consentita la trasfusione per ottenere emoglobina >= 9 mg/dl nelle 24 ore precedenti la somministrazione)
• Creatinina sierica = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) >= 60 mL/min per i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 X limite superiore normale istituzionale (ULN) (velocità di filtrazione glomerulare [GFR ] può essere utilizzato anche al posto della creatinina o del CrCl)
• I pa essere consentito. La sindrome di Gilbert sarà definita come elevata bilirubina non coniugata, con bilirubina coniugata (diretta) entro l'intervallo normale e inferiore al 20% del totale. La bilirubina totale sarà consentita fino a 5 mg/dL, se i pazienti hanno valori anamnestici coerenti con la definizione di sindrome di Gilbert prima di entrare nello studio. La funzionalità epatica adeguata per i pazienti con metastasi epatiche note è definita come livelli di AST e ALT ≤ 5 X ULN
• Gli effetti degli agenti sperimentali sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Tuttavia, è noto che la gemcitabina ha effetti negativi sul feto. Per questo motivo: le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione all'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio in base all'emivita stimata o all'occupazione dei recettori. Per contraccezione adeguata si intendono 2 metodi contraccettivi altamente efficaci (inclusa una barriera fisica). Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini dovrebbero astenersi dal generare un figlio utilizzando un'adeguata contraccezione o donando sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Per contraccezione adeguata si intendono 2 metodi contraccettivi altamente efficaci (inclusa una barriera fisica)

• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) ben controllata sono idonei alla sperimentazione purché:

  • In terapia antiretrovirale efficace (ART) ˃ 4 settimane e con evidenza di soppressione virale definita come carica virale dell'HIV ˂ 400 copie/mL negli ultimi 3 mesi
  • CD4 > 200 cellule/μL negli ultimi 3 mesi; E

  • Nessuna infezione opportunistica segnalata nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, ad eccezione delle seguenti che saranno consentite:

    • Candidosi esofagea trattata negli ultimi 6 mesi o attualmente in miglioramento con un trattamento antifungino.
    • Virus dell'herpes simplex orale e/o genitale (HSV) trattato negli ultimi 6 mesi o attualmente in miglioramento con un trattamento antivirale.
    • Infezione da Mycobacterium avium negli ultimi 6 mesi o trattata per almeno 1 mese

• I pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) sono idonei alla sperimentazione purché la carica virale dell'HBV non sia rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.

  • I pazienti con storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano un acido ribonucleico (RNA) dell'HCV non rilevabile o non quantificabile 12 settimane o più dopo il completamento definitivo del trattamento.
  • I pazienti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto
• Eventuali eventi avversi che i soggetti hanno manifestato durante la terapia precedente devono essersi risolti a ≥< grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versione 5 del National Cancer Institute

Criteri di esclusione:

• Pazienti che nelle 3 settimane precedenti l'arruolamento nello studio hanno ricevuto chemioterapia, agenti sperimentali o radiazioni
• I pazienti con metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee sono esclusi da questo studio clinico perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Tuttavia, i pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se non vi è evidenza di progressione tramite risonanza magnetica (MRI) per 6 mesi dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Sono esclusi i pazienti che necessitano di dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (> 10 mg/die equivalenti di prednisone) a scopo palliativo
• Pazienti con una storia di un altro tumore maligno invasivo < 3 anni prima dell'arruolamento (pazienti con tumori cutanei non melanoma, carcinoma in situ della mammella o della cervice sono idonei)
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti utilizzati nello studio
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione attiva in corso che richiede un trattamento sistemico con antibiotici in corso (idoneo se è possibile interrompere gli antibiotici il giorno dell'arruolamento), febbre inspiegabile (temperatura > 38,1˚celcius [C]) entro 7 giorni dal trattamento iniziale , angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazione sociale che secondo l'opinione dello sperimentatore principale impedirebbe al paziente di soddisfare i requisiti dello studio
• Pazienti con metastasi ossee che hanno iniziato una terapia con denosumab o bifosfonati entro 28 giorni prima o dopo il giorno 1 del ciclo 1 a causa della possibile comparsa di sintomi simil-influenzali e di una lieve sindrome da rilascio di citochine con la dose iniziale. È tuttavia consentita la continuazione della terapia precedente

• I pazienti non devono avere evidenza di essere immunocompromessi come elencato di seguito:

  • Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi i pazienti affetti da vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo la terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno secondo il parere del medico. investigatore primario
  • Funzione immunitaria alterata che, a giudizio del PI, può influenzare la capacità del paziente di coinvolgere adeguatamente il sistema immunitario e rispondere agli agenti immunoterapici somministrati, inclusi ma non limitati a: malattia infiammatoria intestinale; enterite infettiva attiva; enterite eosinofila; lupus eritematoso; spondilite anchilosante; sclerodermia; sclerosi multipla. Questi criteri non includono tutte le malattie con una componente immuno-correlata ma non sono di natura autoimmune o presentano un’alterazione primaria nella funzione immunitaria generale che può interferire con il meccanismo d’azione del vaccino, ad esempio la malattia celiaca
  • Terapia immunosoppressiva post-trapianto d'organo
  • Uso concomitante di steroidi sistemici cronici, ad eccezione di dosi fisiologiche di steroidi sistemici per la sostituzione, definite come 10 mg di prednisone al giorno o equivalente, o uso locale di steroidi (topico, nasale, oftalmico o inalato) o precedente uso concomitante con chemioterapia. Gli steroidi sistemici devono essere stati interrotti più di 2 settimane prima dell'inizio dello studio. L’uso precedente di corticosteroidi in schemi a breve termine (durata inferiore a 3 giorni) per indicazioni quali la profilassi delle reazioni al contrasto endovenoso per studi di imaging o eventi avversi (EA) correlati alla chemioterapia non è considerato parte di questa esclusione. L'uso precedente di corticosteroidi per metastasi cerebrali terminato almeno 14 giorni prima dell'arruolamento non è considerato parte di questi criteri di esclusione
• Le donne incinte e che allattano sono escluse da questo studio a causa dei potenziali effetti teratogeni o abortivi con tutti gli agenti coinvolti in questo studio. Donne in età fertile che sono incinte, che allattano, che intendono iniziare una gravidanza o che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati o uomini che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi adeguati all'ingresso nello studio da utilizzare per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 7 mesi per le donne e 6 mesi per gli uomini dopo la dose finale di qualsiasi farmaco correlato allo studio
• Cardiomiopatia clinicamente significativa, malattia coronarica, infarto miocardico, insufficienza cardiaca cronica (CHF) (classe III o IV della New York Heart Association o ospedalizzazione per CHF), frazione di eiezione < 50% o accidente cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti l'arruolamento
• I pazienti con anamnesi di miocardite sono esclusi a causa della potenziale miocardite con anticorpi anti-PD-L1 o altre immunoterapie
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni prima dell'arruolamento (sono ammessi vaccini inattivati, compresi i vaccini COVID)
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio del ricercatore principale, il soggetto sia un candidato inadeguato per la sperimentazione clinica o metterebbe a repentaglio il soggetto o l'integrità dei dati ottenuti