Gemcitabin a ex vivo rozšířený alogenní univerzální dárce, buňky přirozeného zabíječe (NK) TGFβi s nebo bez naxitamabu (Danyelza) pro léčbu pacientů s metastatickým, GD2 exprimujícím, HER2 negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený HER2 negativní metastatický karcinom prsu, který historicky exprimuje GD2 (např. trojitě negativní karcinom prsu, metaplastický karcinom prsu, vysoký stupeň estrogen pozitivní karcinom prsu) s dostupnou archivní tkání. Dobře diferencované neuroendokrinní tumory (NET) nejsou vhodné pro tuto studii, protože exprese GD2 není známa. Pro způsobilost není vyžadována exprese GD2, ale pro hodnocení exprese GD2 je při zápisu vyžadován primární parafinový blok nádoru
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) pro hodnocení měřitelného onemocnění
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí léčbu metastatického onemocnění a během léčby progredovali nebo léčbu netolerovali
• Žena nebo muž >=18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (> 1,5 x 10^6/l)
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 mg/dl (je povolena transfuze k získání hemoglobinu >= 9 mg/dl během 24 hodin před podáním dávky)
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) nebo naměřená či vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >= 60 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) (Glomerulární filtrace [GFR ] lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)
• Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce, definované jako hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) = < 3 X ULN a celkový bilirubin < 1,5 X ULN, pokud není známa diagnóza Gilbertova syndromu, kde bude bilirubin = < 5 mg/dl být povoleno. Gilbertův syndrom bude definován jako zvýšený nekonjugovaný bilirubin, s konjugovaným (přímým) bilirubinem v normálním rozmezí a méně než 20 % z celkového množství. Celkový bilirubin bude povolen až do 5 mg/dl, pokud mají pacienti historické hodnoty v souladu s definicí Gilbertova syndromu před vstupem do studie. Adekvátní jaterní funkce u pacientů se známými jaterními metastázami je definována jako hladiny AST a ALT ≤ 5 X ULN
• Účinky zkušebních látek na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Je však známo, že gemcitabin má negativní účinky na plod. Z tohoto důvodu: Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce při vstupu do studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní medikace na základě odhadovaného poločasu nebo obsazenosti receptorů. Adekvátní antikoncepce je definována jako 2 vysoce účinné metody antikoncepce (včetně fyzické bariéry). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži by se během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků měli zdržet otcovství dítěte s použitím vhodné antikoncepce nebo darování spermatu. Adekvátní antikoncepce je definována jako 2 vysoce účinné metody antikoncepce (včetně fyzické bariéry)

• Pacienti s dobře kontrolovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí pro hodnocení, pokud:

  • Při účinné antiretrovirové terapii (ART) ˃ 4 týdny a s důkazem virové suprese, jak je definována jako virová nálož HIV ˂ 400 kopií/ml během posledních 3 měsíců
  • CD4 > 200 buněk/µl za poslední 3 měsíce; a

  • Žádné hlášené oportunní infekce během 6 měsíců před zápisem, kromě následujících, které budou povoleny:

    • Kandidóza jícnu léčená během posledních 6 měsíců nebo se v současné době zlepšuje antimykotickou léčbou.
    • Perorální a/nebo genitální herpes simplex virus (HSV) léčený během posledních 6 měsíců nebo v současnosti se zlepšením antivirovou léčbou.
    • Infekce Mycobacterium avium v ​​posledních 6 měsících nebo která byla léčena alespoň 1 měsíc

• Pacienti s prokázanou infekcí virem chronické hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí pro hodnocení, pokud je virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, je-li indikována.

  • Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou nebo nekvantifikovatelnou HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) 12 týdnů nebo déle po definitivním ukončení léčby.
  • Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat
• Jakékoli nežádoucí účinky, které se u subjektů vyskytly z předchozí léčby, se musí upravit na =< stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 5 National Cancer Institute

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří během 3 týdnů před zařazením do studie podstoupili chemoterapii, zkoumané látky nebo ozařování
• Pacienti s aktivními mozkovými metastázami nebo leptomeningeálními metastázami jsou z této klinické studie vyloučeni, protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou však vhodní, pokud není 6 měsíců po ukončení léčby a do 28 dnů před první dávkou zkušebního léku prokázána progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). Pacienti vyžadující imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentu prednisonu) k paliaci jsou vyloučeni
• Pacienti s anamnézou jiné invazivní malignity < 3 roky před zařazením do studie (vhodní jsou pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže, karcinomem in situ prsu nebo děložního čípku)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako látky použité ve studii
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající aktivní infekce, která vyžaduje systémovou léčbu probíhajícími antibiotiky (vhodné, pokud mohou antibiotika vysadit v den zařazení), nevysvětlitelná horečka (teplota > 38,1˚celcius [C]) do 7 dnů od počáteční léčby nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by podle názoru hlavního zkoušejícího bránila pacientovi splnit požadavky studie
• Pacienti s kostními metastázami, kteří zahájili léčbu denosumabem nebo bisfosfonáty během 28 dnů před nebo po cyklu 1. den 1 z důvodu možného výskytu příznaků podobných chřipce a mírného syndromu uvolnění cytokinů při úvodní dávce. Je však povoleno pokračovat v předchozí terapii

• Pacienti by neměli mít žádné známky imunokompromitování, jak je uvedeno níže:

  • Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se podle názoru úřadu neočekává opakování při absenci vnějšího spouštěče. primární vyšetřovatel
  • Změněná imunitní funkce, která podle úsudku PI může ovlivnit schopnost pacienta adekvátně zapojit imunitní systém a reagovat na podávaná imunoterapeutická činidla, včetně, ale bez omezení na: zánětlivého onemocnění střev; aktivní infekční enteritida; eozinofilní enteritida; lupus erytematózní; ankylozující spondylitidu; sklerodermie; roztroušená skleróza. Tato kritéria nezahrnují všechna onemocnění se složkou související s imunitou, ale nejsou autoimunitní povahy nebo mají primární změnu v obecné imunitní funkci, která může interferovat s mechanismem účinku vakcíny, například celiakie.
  • Imunosupresivní terapie po transplantaci orgánů
  • Současné užívání chronických systémových steroidů, s výjimkou fyziologických dávek systémových steroidů pro náhradu, definovaných jako 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent, nebo lokální (topické, nazální, oftalmické nebo inhalační) užívání steroidů nebo předchozí současné použití s ​​chemoterapií. Systémové steroidy musí být vysazeny > 2 týdny před zahájením studie. Předchozí použití kortikosteroidů v krátkodobých schématech (trvání kratší než 3 dny) pro indikace, jako je profylaxe reakcí na intravenózní kontrastní látku pro zobrazovací studie nebo nežádoucí účinky související s chemoterapií (AE) nejsou považovány za součást tohoto vyloučení. Předchozí použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy, které skončilo alespoň 14 dní před zařazením, není považováno za součást těchto vylučovacích kritérií
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku u všech látek zahrnutých do této studie. Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné, kojící, plánují otěhotnět nebo nepoužívají adekvátní antikoncepční metody nebo muži, kteří nepoužívají adekvátní antikoncepční metody. Ženy ve fertilním věku musí při vstupu do studie souhlasit s použitím dvou metod přiměřené antikoncepce, které budou používány po dobu účasti ve studii a alespoň 7 měsíců pro ženy a 6 měsíců pro muže po poslední dávce jakýchkoli léků souvisejících se studií
• Klinicky významná kardiomyopatie, koronární onemocnění, infarkt myokardu, chronické srdeční selhání (CHF) (třída III nebo IV podle New York Heart Association nebo hospitalizace pro CHF), ejekční frakce < 50 % nebo cerebrovaskulární příhoda během 6 měsíců před zařazením
• Pacienti s anamnézou myokarditidy jsou vyloučeni z důvodu možné myokarditidy s anti-PD-L1 protilátkami nebo jinými imunoterapiemi
• Pacienti, kteří dostali jakékoli živé vakcíny do 30 dnů před zápisem (inaktivované vakcíny včetně vakcín proti COVID jsou povoleny)
• Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího byl subjekt nevhodným kandidátem pro klinické hodnocení nebo by ohrozil subjekt nebo integritu získaných údajů