Gemsitabiini ja Ex Vivo laajennettu allogeeninen universaali luovuttaja, TGFβi Natural Killer (NK) -solut naksitamabin kanssa tai ilman (Danyelza) potilaiden hoitoon, joilla on metastaattinen, GD2:ta ekspressoiva, HER2-negatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu HER2-negatiivinen metastaattinen rintasyöpä, joka on historiallisesti GD2:ta ekspressoiva (esim. kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, metaplastinen rintasyöpä, korkea-asteinen estrogeenipositiivinen rintasyöpä), ja saatavilla on käytettävissä olevaa arkistokudosta. Hyvin erilaistuneet neuroendokriiniset kasvaimet (NET) eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen, koska GD2:n ilmentymistä ei tunneta. GD2-ilmentymistä ei vaadita kelpoisuuden vuoksi, mutta primaarinen kasvainparafiinisalpaus vaaditaan ilmoittautumisen yhteydessä GD2-ilmentymisen arvioimiseksi
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST 1.1) mukaisesti mitattavissa olevan taudin arvioimiseksi
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoito metastasoituneen taudin vuoksi ja hoidon aikana on täytynyt olla edennyt tai he eivät sietäneet hoitoa
• Nainen tai mies >=18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL (> 1,5 x 10^6/l)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9 mg/dl (transfuusio hemoglobiinin saamiseksi >= 9 mg/dl 24 tunnin sisällä ennen annostelua on sallittu)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 60 ml/min osallistujalla, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X normaalin ylärajaa (ULN) (Glomerulaarinen suodatusnopeus [GFR) ] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta)
• Potilailla on oltava riittävä maksan toiminta, joka määritellään aspartaattiaminotransferaasin (AST) ja alaniiniaminotransferaasin (ALT) tasoiksi = < 3 X ULN ja kokonaisbilirubiini < 1,5 X ULN, ellei ole tiedossa Gilbertin oireyhtymän diagnoosia, jossa bilirubiini = < 5 mg/dl olla sallittua. Gilbertin oireyhtymä määritellään kohonneeksi konjugoimattomaksi bilirubiiniksi, jossa konjugoitu (suora) bilirubiini on normaalialueella ja alle 20 % kokonaisarvosta. Kokonaisbilirubiini sallitaan 5 mg/dl asti, jos potilaiden historialliset lukemat ovat Gilbertin oireyhtymän määritelmän mukaisia ​​ennen tutkimukseen osallistumista. Riittävä maksan toiminta potilailla, joilla on tiedossa maksametastaaseja, määritellään ASAT- ja ALAT-tasoksi ≤ 5 X ULN
• Tutkimusaineiden vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Gemsitabiinilla tiedetään kuitenkin olevan negatiivisia vaikutuksia sikiöön. Tästä syystä: Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimukseen tullessa, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen arvioituun puoliintumisaikaan tai reseptorin miehitykseen. Riittävä ehkäisy on määritelty kahdeksi erittäin tehokkaaksi ehkäisymenetelmäksi (mukaan lukien fyysinen este). Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten tulee pidättäytyä synnyttämästä lasta käyttämällä asianmukaista ehkäisyä tai luovuttamasta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Riittävä ehkäisy on määritelty kahdeksi erittäin tehokkaaksi ehkäisymenetelmäksi (mukaan lukien fyysinen este)

• Potilaat, joilla on hyvin hallinnassa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, ovat oikeutettuja tutkimukseen niin kauan kuin:

  • Tehokas antiretroviraalinen hoito (ART) ˃ 4 viikkoa ja todisteita virussuppressiosta, joka määritellään HIV-viruskuormitukseksi ˂ 400 kopiota/ml viimeisen 3 kuukauden aikana
  • CD4 > 200 solua/µl viimeisen 3 kuukauden aikana; ja

  • Ei raportoituja opportunistisia infektioita 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta seuraavia, jotka ovat sallittuja:

    • Ruokatorven kandidiaasi, jota on hoidettu viimeisen 6 kuukauden aikana tai parantumassa sienilääkkeillä.
    • Suun ja/tai sukuelinten herpes simplex -virus (HSV), jota on hoidettu viimeisen 6 kuukauden aikana tai parantumassa viruslääkityksen avulla.
    • Mycobacterium avium -infektio viimeisen 6 kuukauden aikana tai jota on hoidettu vähintään 1 kuukauden ajan

• Potilaat, joilla on todisteita kroonisesta hepatiitti B -viruksen (HBV) -infektiosta, voivat osallistua tutkimukseen niin kauan kuin HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.

  • Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Potilaat, joilla on HCV-infektio ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon tai määrittämätön HCV-ribonukleiinihappo (RNA) 12 viikkoa tai kauemmin lopullisen hoidon päättymisen jälkeen.
  • Potilaiden tulee ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja olla halukkaita allekirjoittamaan
• Kaikkien aiemman hoidon aikana kokeneiden haittatapahtumien on täytynyt hävitä =< asteeseen 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) -version 5 mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, tutkimusaineita tai säteilyä 3 viikon aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on aktiivisia aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kuitenkin kelvollisia, jos magneettikuvauksella (MRI) ei ole näyttöä etenemisestä 6 kuukauteen hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivää ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta. Potilaat, jotka tarvitsevat immunosuppressiivisia annoksia systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) lievitykseen, ei suljeta pois.
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu invasiivinen pahanlaatuinen kasvain alle 3 vuotta ennen ilmoittautumista (potilaat, joilla on ei-melanoomaperäinen ihosyöpä, rinta- tai kohdunkaulan karsinooma in situ, ovat kelvollisia)
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkimuksessa käytetyt aineet
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa meneillään olevilla antibiooteilla (kelpoinen, jos se voi lopettaa antibioottien käytön ilmoittautumispäivänä), selittämätön kuume (lämpötila > 38,1 celsiusastetta [C]) 7 päivän sisällä aloitushoidosta , epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka ensisijaisen tutkijan mielestä estäisi potilasta noudattamasta tutkimusvaatimuksia
• Potilaat, joilla on luumetastaaseja ja jotka ovat aloittaneet denosumabi- tai bisfosfonaattihoidon 28 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivä 1 tai sen jälkeen flunssan kaltaisten oireiden ja lievän sytokiinin vapautumisoireyhtymän mahdollisen aloitusannoksen vuoksi. Aiemman hoidon jatkaminen on kuitenkin sallittua

• Potilailla ei saa olla todisteita immuunipuutteesta, kuten alla on lueteltu:

  • Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, vain hormonikorvaushoitoa vaativasta autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta. ensisijainen tutkija
  • Muuntunut immuunitoiminto, joka PI:n arvion mukaan voi vaikuttaa potilaan kykyyn ottaa riittävästi yhteyttä immuunijärjestelmään ja reagoida annettaviin immunoterapia-aineisiin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: tulehduksellinen suolistosairaus; aktiivinen tarttuva enteriitti; eosinofiilinen enteriitti; lupus erythematous; selkärankareuma; skleroderma; multippeliskleroosi. Nämä kriteerit eivät sisällä kaikkia sairauksia, joissa on immuunijärjestelmään liittyvä komponentti, mutta ne eivät ole luonteeltaan autoimmuunisia tai niillä on primaarinen muutos yleisessä immuunitoiminnassa, joka voi häiritä rokotteen vaikutusmekanismia, esimerkiksi keliakia
  • Immunosuppressiivinen hoito elinsiirron jälkeen
  • Samanaikainen systeemisten steroidien krooninen käyttö, lukuun ottamatta fysiologisia systeemisten steroidien korvaavia annoksia, jotka määritellään 10 mg:ksi prednisonia päivässä tai vastaavana, tai paikallinen (paikallinen, nenän kautta, oftalminen tai inhaloitava) steroidien käyttö tai aikaisempi samanaikainen käyttö kemoterapian kanssa. Systeemisten steroidien käyttö on täytynyt lopettaa > 2 viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista. Kortikosteroidien aikaisempaa käyttöä lyhytaikaisissa ohjelmissa (kesto alle 3 päivää) sellaisiin käyttöaiheisiin kuin suonensisäisen varjoaineen aiheuttamien reaktioiden ehkäisyyn kuvantamistutkimuksissa tai kemoterapiaan liittyvien haittavaikutusten (AE) yhteydessä ei pidetä osana tätä poissulkemista. Kortikosteroidien aikaisempaa käyttöä aivometastaaseihin, jotka päättyvät vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista, ei pidetä osana tätä poissulkemiskriteeriä
• Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska kaikki tässä tutkimuksessa mukana olevat aineet voivat aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana, imettävät, aikovat tulla raskaaksi tai jotka eivät käytä riittäviä ehkäisymenetelmiä tai miehet, jotka eivät käytä riittäviä ehkäisymenetelmiä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään kahta riittävää ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisen aikana ja vähintään 7 kuukautta naisilla ja 6 kuukautta miehillä tutkimukseen liittyvien lääkkeiden viimeisen annoksen jälkeen.
• Kliinisesti merkittävä kardiomyopatia, sepelvaltimotauti, sydäninfarkti, krooninen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Associationin luokka III tai IV tai sairaalahoito CHF:n vuoksi), ejektiofraktio < 50 % tai aivoverenkiertohäiriö 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut sydänlihastulehdus, suljetaan pois mahdollisen sydänlihastulehduksen vuoksi anti-PD-L1-vasta-aineilla tai muilla immunoterapioilla
• Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (inaktivoidut rokotteet mukaan lukien COVID-rokotteet ovat sallittuja)
• Mikä tahansa muu tila, joka päätutkijan mielestä olisi huono ehdokas kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi tutkittavan tai saatujen tietojen eheyden