Gemcitabin og Ex Vivo Expanded Allogenic Universal Donor, TGFβi Natural Killer (NK) celler med eller uten Naxitamab (Danyelza) for behandling av pasienter med metastatisk, GD2-uttrykkende, HER2-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet HER2 negativ metastatisk brystkreft som historisk sett uttrykker GD2 (f.eks. trippel negativ brystkreft, metaplastisk brystkreft, høygradig østrogen positiv brystkreft) med tilgjengelig arkivvev. Godt differensiert nevroendokrin tumor (NET) er ikke kvalifisert for denne studien siden GD2-ekspresjon er ukjent. GD2-ekspresjon er ikke nødvendig for kvalifisering, men en primær tumorparafinblokk er nødvendig ved registrering for vurdering av GD2-ekspresjon
• Pasienter må ha målbar sykdom, i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.1) for evaluering av målbar sykdom
• Pasienter må ha mottatt minst én tidligere behandling for metastatisk sykdom og kommet videre med behandling eller vært intolerante overfor behandling
• Kvinne eller mann >=18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (> 1,5 X 10^6/L)
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 mg/dL (transfusjon for å oppnå hemoglobin >= 9 mg/dL innen 24 timer før dosering er tillatt)
• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) eller målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 60 mL/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN) (Glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] ] kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl)
• Pasienter må ha adekvat leverfunksjon, definert som aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) nivåer =< 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, med mindre kjent diagnose av Gilberts syndrom, hvor bilirubin =< 5 mg/dL vil være tillatt. Gilberts syndrom vil bli definert som forhøyet ukonjugert bilirubin, med konjugert (direkte) bilirubin innenfor normalområdet og mindre enn 20 % av totalen. Totalt bilirubin vil være tillatt opp til 5 mg/dL, hvis pasienter har historiske avlesninger i samsvar med definisjonen av Gilberts syndrom før de går inn i studien. Tilstrekkelig leverfunksjon for pasienter med kjente levermetastaser er definert som ASAT- og ALAT-nivåer ≤ 5 X ULN
• Effekten av forsøksmidlene på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Imidlertid er gemcitabin kjent for å ha negative fostereffekter. Av denne grunn: Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon ved påbegynnelse av studien, for varigheten av studiedeltakelsen og i 7 måneder etter siste dose med studiemedisin basert på estimert halveringstid eller reseptorbelegg. Adekvat prevensjon er definert som 2 svært effektive prevensjonsmetoder (inkludert en fysisk barriere). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn bør avstå fra å bli far til et barn ved å bruke adekvat prevensjon eller donere sæd under studien og i 6 måneder etter siste dose med studiemedisiner. Adekvat prevensjon er definert som 2 svært effektive prevensjonsmetoder (inkludert en fysisk barriere)

• Pasienter med godt kontrollert humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon er kvalifisert for utprøving så lenge:

  • På en effektiv antiretroviral terapi (ART) ˃ 4 uker og med bevis på viral-suppresjon som definert som HIV-viral belastning ˂ 400 kopier/ml i løpet av de siste 3 månedene
  • CD4 > 200 celler/µL i løpet av de siste 3 månedene; og

  • Ingen rapporterte opportunistiske infeksjoner innen 6 måneder før påmelding, bortsett fra følgende som vil være tillatt:

    • Esophageal candidiasis behandlet i løpet av de siste 6 månedene eller forbedres for tiden med antifungal behandling.
    • Oralt og/eller genital herpes simplex-virus (HSV) behandlet i løpet av de siste 6 månedene eller i bedring med antiviral behandling.
    • Mycobacterium avium-infeksjon de siste 6 månedene eller som har vært behandlet i minst 1 måned

• Pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon er kvalifisert for utprøving så lenge HBV-virusmengden ikke kan påvises ved suppressiv terapi, hvis indisert.

  • Pasienter med infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) i anamnesen må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for øyeblikket er i behandling, er de kvalifisert dersom de har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantifiserbar HCV-ribonukleinsyre (RNA) 12 uker eller lenger etter endelig behandlingsavslutning.
  • Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Eventuelle uønskede hendelser som forsøkspersoner har opplevd fra tidligere behandling, må ha gått over til =< grad 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 5

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som innen 3 uker før studieregistrering har mottatt kjemoterapi, undersøkelsesmidler eller stråling
• Pasienter med aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er ekskludert fra denne kliniske studien fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Pasienter med behandlede hjernemetastaser er imidlertid kvalifiserte dersom det ikke er tegn på magnetisk resonanstomografi (MRI) på progresjon i 6 måneder etter at behandlingen er fullført og innen 28 dager før den første dosen av utprøvingsmedikamentet. Pasienter som trenger immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalent) for palliasjon er ekskludert
• Pasienter med en historie med en annen invasiv malignitet < 3 år før registrering (pasienter med ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen er kvalifisert)
• Historie om allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som midler brukt i studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående aktiv infeksjon som krever systemisk behandling med pågående antibiotika (kvalifisert hvis kan stoppe antibiotika på innskrivingsdagen), uforklarlig feber (temperatur > 38,1˚celcius [C]) innen 7 dager etter førstegangsbehandling , ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som etter primæretterforskerens oppfatning vil hindre pasienten i å overholde studiekravene
• Pasienter med benmetastaser som har startet denosumab eller en bisfosfonatbehandling innen 28 dager før eller etter syklus 1 dag 1 på grunn av muligheten for influensalignende symptomer og mildt cytokinfrigjøringssyndrom med startdosen. Fortsettelse av tidligere behandling er imidlertid tillatt

• Pasienter skal ikke ha noen tegn på å være immunkompromittert som oppført nedenfor:

  • Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å melde seg inn hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av en autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger etter oppfatning av primæretterforsker
  • Endret immunfunksjon som etter PI-ens vurdering kan påvirke en pasients evne til adekvat å engasjere immunsystemet og reagere på immunterapimidlene som administreres, inkludert men ikke begrenset til: inflammatorisk tarmsykdom; aktiv infeksiøs enteritt; eosinofil enteritt; lupus erytematøs; ankyloserende spondylitt; sklerodermi; multippel sklerose. Disse kriteriene inkluderer ikke all sykdom med en immunrelatert komponent, men er ikke autoimmun i naturen eller har en primær endring i den generelle immunfunksjonen som kan forstyrre vaksinens virkningsmekanisme, for eksempel cøliaki
  • Immunsuppressiv terapi etter organtransplantasjon
  • Samtidig bruk av kronisk bruk av systemiske steroider, bortsett fra fysiologiske doser av systemiske steroider for erstatning, definert som 10 mg prednison per dag eller tilsvarende, eller lokal (topisk, nasal, oftalmisk eller inhalert) steroidbruk eller tidligere samtidig bruk med kjemoterapi. Systemiske steroider må ha blitt seponert >2 uker før prøvestart. Tidligere bruk av kortikosteroider i kortsiktige ordninger (varighet kortere enn 3 dager) for indikasjoner som profylakse av reaksjoner på intravenøs kontrast for bildestudier eller kjemoterapirelaterte bivirkninger (AE) anses ikke som en del av denne eksklusjonen. Tidligere bruk av kortikosteroider for hjernemetastaser som avsluttes minst 14 dager før påmelding anses ikke som en del av disse eksklusjonskriteriene
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter med alle midlene involvert i denne studien. Kvinner i fertil alder som er gravide, ammer, har til hensikt å bli gravide, eller som ikke bruker tilstrekkelige prevensjonsmetoder, eller menn som ikke bruker tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Kvinner i fertil alder må godta å bruke to metoder for adekvat prevensjon ved studiestart som skal brukes under studiedeltakelsen og i minst 7 måneder for kvinner og 6 måneder for menn etter den endelige dosen av studierelaterte medisiner
• Klinisk signifikant kardiomyopati, koronarsykdom, hjerteinfarkt, kronisk hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association klasse III eller IV eller sykehusinnleggelse for CHF), ejeksjonsfraksjon < 50 % eller cerebrovaskulær ulykke innen 6 måneder før innmelding
• Pasienter med myokarditt i anamnesen er ekskludert på grunn av potensialet for myokarditt med anti-PD-L1-antistoffer eller andre immunterapier
• Pasienter som har mottatt levende vaksiner innen 30 dager før registrering (inaktiverte vaksiner inkludert COVID-vaksiner er tillatt)
• Enhver annen tilstand som, etter hovedetterforskerens oppfatning, ville forsøkspersonen være en dårlig kandidat for den kliniske utprøvingen eller ville sette forsøkspersonen eller integriteten til dataene som er innhentet i fare