脳卒中患者における直接経口抗凝固薬の尿ベースのポイントオブケア検査 (UPTURN)

脳卒中は、世界中で第 2 位の死因であり、成人後の後天性障害の最も一般的な原因です。 虚血性脳梗塞の急性期における治療の目標は、再開通処置によって閉塞した血管を迅速に再開通させることです。 これは、血液供給が減少した梗塞中心部を取り囲む組織である半影への血流を回復し、不可逆的な損傷を防ぐことを目的としています。 確立されたアプローチには、Actilyse® (rt-PA) を使用した全身血栓溶解療法 (静脈内血栓溶解療法、IVT) が含まれます。これは、最初の 4.5 時間以内に利用できる唯一の承認され、効果が証明された治療法です。 近年、機械的血栓除去術（血管内血栓除去術、EVT）も、大血管閉塞の厳選された患者に対して採用されています。 ただし、この治療には学際的なセンター構造と特殊な画像ベースの患者選択が必要です。 それにもかかわらず、これらの患者は事前または併用の IVT からも明らかな利益を得ており、これは数十年にわたってドイツおよび世界中の脳卒中治療の基礎となっています。

IVT 治療の対象となる患者の割合は依然として改善の可能性があり、施設や地域にもよりますが、急性脳虚血患者全体の約 20% で安定しています。 これにはさまざまな理由が考えられますが、IVT を考慮しない主な原因の 1 つは（遅延または未知の症状発現期間などの禁忌を除けば）、経口抗凝固療法を受けているか、または次のような理由で IVT を受けられない患者の割合（約 8%）が増加していることです。それを排除できない（例、意識変調または失語症の患者）。 現在の推定では、ドイツでは約 200 万人が経口抗凝固療法を必要とし、増加傾向にあると考えられています。

現在の問題:

利用可能な経口抗凝固薬のオプションには、ビタミン K アンタゴニスト (マルクマールなど) や直接経口抗凝固薬 (DOAC) などがあります。 DOAC は、そのメカニズムに基づいて、第 IIa 因子阻害剤 (ダビガトランなど) と第 Xa 因子阻害剤 (アピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバンなど) の 2 つのサブグループに分類されます。 脳卒中治療の場合、抗凝固療法の存在と程度を知ることが極めて重要です。抗凝固療法は、追加の IVT による出血のリスクを大幅に高め、IVT を禁忌にしたり、出血した場合には直ちに止血療法を必要としたりするためです。 ポイントオブケア（PoC）デバイス（CoaguCheks®など）を使用するビタミンKアンタゴニストでは、信頼性が高く迅速な抗凝固評価が可能ですが、DOAC患者にとってこれはより困難です。

抗凝固の正確な判定または除外は、イダルシズマブ (第 IIa 因子阻害剤の場合) やアンデキサネット アルファ (第 Xa 因子阻害剤の場合) などの物質特異的解毒剤の投与に影響を与えるため、治療上重要です。 急性脳卒中症状のある DOAC 患者にとって緊急に必要な PoC デバイスは不可欠です。 これらの患者の多くは、薬物レベルを評価する能力に欠けており、適時にIVTを受けることができません。 この状況は、患者または介護者が正確な履歴を提供できないために、DOAC の使用に関する信頼できる情報が存在しない場合に特に問題になります。

医療上の必要性:

緊急事態における抗凝固療法を受けた脳卒中患者の管理には、たとえ DOAC の使用であっても、既存の経口抗凝固療法に関する関連情報を迅速に提供するための改善が必要です。 DOAC は心房細動治療においてビタミン K アンタゴニストを上回り、現在では一般人口の約 3% が DOAC による抗凝固療法を受けています。 INR や aPTT などの日常的な凝固検査パラメータは、DOAC 治療を受けた患者ではほとんど影響を受けないため、抗凝固療法の除外または確認が困難になります。 現在、世界的に利用可能なルーチン ラボ パラメータや簡単な PoC テスト システムはありません。 現在、DOAC の存在と程度を評価するには、複雑な物質固有の校正された凝固パラメーターが必要です。 第 Xa 因子阻害剤の発色性抗 Xa アッセイおよびダビガトランの修正トロンビン時間アッセイ (Hemoclot® トロンビン阻害剤テスト) は利用可能ですが、少数の高レベルの中央検査機関でのみ利用可能であり、結果が得られるまでに 24 時間 365 日と仮定すると少なくとも 1 時間かかります。緊急検査の利用可能性。

したがって、DOACを使用した急性脳卒中患者に対するIVTは主に薬剤レベル評価オプションを備えた施設で実行可能であるが、それでもかなり遅れている。 このジレンマにより、ドイツ全土で脳卒中病棟に入院するかなりの数の患者が、有効な抗凝固療法がなかったり、患者の病歴が不正確だったりするため、基準を満たしているにもかかわらず、最終的にはIVTを受けられないという事態につながっている。 このシナリオは、患者や介護者の病歴が不明なために DOAC の使用に関する信頼できる情報が入手できない患者に特によく見られます。 当初は有効な情報が不足していたため治療を受けなかったこれらの患者が、転帰の改善と依存の軽減を通じて潜在的に重大な社会経済的影響をもたらす理想的な治療の恩恵を受けることができるようにすることは、クリニック全体で一貫して IVT 率を高める上で大きな課題となっています。

ドイツでは、DOAC 患者をタイムリーに特定し、特定の解毒剤を使用することで、IVT 率が 6% 増加する可能性があると推定されています。 DOAC 使用の偽陽性歴を持つ患者では、さらに大きな増加が予想されます。

尿ベースのポイントオブケア検査装置:

この問題に対する潜在的な解決策は、DOASENSE が提供する尿ベースのポイントオブケア検査システム、つまり DOAC ディップスティックです。 このシステムは、機械の支援により、患者の尿中の個々の DOAC 薬剤を 10 分以内に半定量的に測定することができ、信頼性が高いです。 DOASENSEによる予備研究では、臨床的に関連するDOAC濃度が除外され、自然尿サンプルまたはカテーテル挿入尿サンプルのいずれかを使用して血漿中の濃度を>30ng/mlに設定した。 この試験は、現在承認されているすべての DOAC が腎臓で濾過され、1 ～ 2 時間以内に分泌されるという事実に基づいています。 800名以上および100名以上の患者を対象とした製薬会社の資金提供による2件の研究では、それぞれ質量分析と比較して尿サンプルの感度と特異度が95％を超えることが実証されました。 しかし、これらの研究には十分な数の脳卒中患者が不足しており、臨床的特徴も欠如しているため、脳卒中患者の治療にとって決定的なものではありません。

脳卒中患者の急性期治療におけるディップスティック法、特に血栓溶解療法の意思決定補助としてのディップスティック法の専門的な研究が不足しています。 これは、この潜在的に価値のあるシステムの広範な適用を妨げ、患者ケアを制限します。 したがって、この提案された研究は、自己申告や外部病歴に基づいて最後のDOAC摂取が不明瞭な患者、またはDOAC摂取は確認されているが十分な抗凝固効果が不足しており、IVTが潜在的な治療選択肢となっている患者に特にDOACディップスティック法を適用することを目的としています。 。

提案された学習プログラムの目標と段階:

計画された研究プロジェクトは 2 つの目的を追求しており、これらは 2 つの連続した研究段階で達成されることを目的としています。

研究の第 1 段階では、以前に発表された 2 つの研究からのデータが、脳卒中ユニットで治療を受けている虚血性脳卒中患者を対象に特に検査されます。 この目的のために、経口抗凝固薬（DOAC）を直接摂取した患者と摂取しなかった患者から尿と血漿のサンプルが同時に収集され、これらのサンプルはDOASENSE尿検査と病院の凝固検査室で行われる標準的なDOAC濃度測定を使用して分析されます。ギーセンのサイト。 結果は相互に相関します。 この手順を臨床的に確立するには、この患者コホート内で 95% を超える感度と特異度が要求されます。

第 2 段階では、中央救急部門に入院した急性脳卒中患者の血漿中濃度測定と並行して DOAC ディップスティック検査が評価されます。この患者は静脈内血栓溶解療法 (IVT) の恩恵を受ける可能性があります (症状発現からの時間枠が 4.5 時間未満)。 DOAC摂取量が不明または確認されている。 ディップスティック分析と血漿濃度の相関関係を通じて、中央救急部門の環境でディップスティックを使用することによって達成されるリアルタイムの節約が文書化され (i)、IVT で治療できる可能性のある特定の患者数が検証されます。このアプローチは、DOAC 濃度が 30 ng/ml 未満であるという証拠によるものです (ii)。

これら 2 つの分析は、(i) 一般的な薬物療法を伴う急性脳卒中患者における装置の重要性と特異性 (「安全性と実現可能性」) を文書化する、(ii) 尿検査と比​​較して尿検査の潜在的な時間節約を検出するために不可欠です。急性期治療環境における標準的な臨床検査による測定、および (iii) 結果として治療現場での IVT 率が増加する可能性があることを実証します。 さらなるステップでは、(iv) これらの患者群の具体的な発生率 (つまり、この状況が日常診療で実際にどのくらいの頻度で発生するか) が生成され、具体的な効果の大きさ (つまり、周辺病院での治療と治療なし、および治療の影響) が生成されます。最大限のケアを行う病院での早期治療）がモデル化されます。 これに基づいて、臨床エンドポイントを備えた包括的な第 3 相試験を進めることができます。