Urinbasert Point-of-Care-testing for direkte orale antikoagulantia hos slagpasienter (UPTURN)

Hjerneslag er den nest største dødsårsaken på verdensbasis og den vanligste årsaken til ervervet funksjonshemming i voksen alder. Under den akutte fasen av iskemisk hjerneinfarkt er målet med behandlingen rask gjenåpning av det okkluderte karet gjennom rekanaliseringsprosedyrer. Dette har som mål å gjenopprette blodstrømmen til penumbra, vevet som omgir infarktkjernen med redusert blodtilførsel, og forhindre irreversibel skade. Etablerte tilnærminger inkluderer systemisk trombolyse (intravenøs trombolyse, IVT) ved bruk av Actilyse® (rt-PA), som er den eneste godkjente og beviste effektive behandlingen tilgjengelig innen de første 4,5 timene. Mekanisk trombektomi (endovaskulær trombektomi, EVT) har også vært benyttet de siste årene for høyt utvalgte pasienter med storkarokklusjon. Denne behandlingen krever imidlertid tverrfaglige senterstrukturer og spesialisert bildediagnostikkbasert pasientseleksjon. Ikke desto mindre har disse pasientene også tydelig nytte av tidligere eller samtidig IVT, noe som gjør det til grunnlaget for slagbehandling i Tyskland og over hele verden i flere tiår.

Andelen pasienter som er kvalifisert for IVT-behandling forblir forbedret, og stabiliserer rundt 20 % av alle pasienter med akutt cerebral iskemi, avhengig av senter og region. Ulike årsaker bidrar til dette, men blant de primære årsakene til ikke å vurdere IVT (foruten kontraindikasjoner som forsinket eller ukjent symptomdebutvindu) er den økende andelen av pasienter (ca. 8%) som er på oral antikoagulasjon eller ikke kan få IVT pga. mangel på utelukkelse av dette (f.eks. hos pasienter med endret bevissthet eller afasi). Nåværende estimater tyder på at nesten 2 millioner mennesker i Tyskland trenger oral antikoagulasjon, med en økende trend.

Nåværende problem:

Tilgjengeligheten av orale antikoagulasjonsalternativer inkluderer vitamin K-antagonister (f.eks. Marcumar) og direkte orale antikoagulanter (DOAC). DOAC er klassifisert i to undergrupper basert på deres mekanisme: Faktor IIa-hemmere (f.eks. Dabigatran) og Faktor Xa-hemmere (f.eks. Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban). For slagbehandling er det avgjørende å kjenne tilstedeværelsen og omfanget av antikoagulasjon fordi det øker risikoen for blødning under ytterligere IVT, noe som gjør IVT kontraindisert eller krever umiddelbar hemostatisk behandling i tilfelle blødning. Selv om pålitelig og rask antikoagulasjonsvurdering er mulig med vitamin K-antagonister som bruker point-of-care (PoC) enheter (f.eks. CoaguCheks®), er dette mer utfordrende for DOAC-pasienter.

Nøyaktig bestemmelse eller utelukkelse av antikoagulasjon er terapeutisk relevant siden det påvirker administreringen av stoffspesifikke motgift som Idarucizumab (for faktor IIa-hemmere) og Andexanet alfa (for faktor Xa-hemmere). Strengende nødvendig for DOAC-pasienter med akutte slagsymptomer, PoC-enheter er avgjørende. Mange av disse pasientene, som mangler evnen til å vurdere medikamentnivåer, kan ikke motta IVT i tide. Denne situasjonen er spesielt problematisk når pålitelig informasjon om DOAC-bruk er fraværende på grunn av pasientens eller omsorgspersonens manglende evne til å gi en nøyaktig historie.

Medisinsk behov:

Behandling av antikoagulerte slagpasienter i nødsituasjoner trenger forbedring for raskt å kunne gi relevant informasjon om eksisterende oral antikoagulasjon, selv for DOAC-bruk. DOAC-er har overgått vitamin K-antagonister i atrieflimmerbehandling, og rundt 3 % av den generelle befolkningen er nå antikoagulert med DOAC. Rutinemessige koagulasjonslaboratorieparametre, inkludert INR eller aPTT, påvirkes minimalt hos DOAC-behandlede pasienter, noe som gjør utelukkelse eller bekreftelse av antikoagulasjon utfordrende. Det er for øyeblikket ingen globalt tilgjengelig rutinelabparameter eller enkelt PoC-testsystem. For tiden krever vurdering av DOAC-tilstedeværelse og omfang komplekse stoffspesifikke og kalibrerte koagulasjonsparametere. Kromogene anti-Xa-analyser for faktor Xa-hemmere og modifiserte trombintidsanalyser for Dabigatran (Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test) er tilgjengelige, men bare i noen få sentrallaboratorier på høyt nivå, med resultater som tar minst en time, forutsatt 24/7 tilgjengelighet for nødtesting.

IVT for akutte slagpasienter på DOAC er derfor hovedsakelig mulig i sentre med alternativer for vurdering av medikamentnivå, og selv da er det betydelig forsinket. Dette dilemmaet fører til at et betydelig antall pasienter blir innlagt på slagenheter over hele Tyskland som til slutt ikke mottar IVT, til tross for at de oppfyller kriteriene, enten på grunn av fravær av effektiv antikoagulasjon eller unøyaktig pasienthistorie. Dette scenariet er spesielt vanlig hos pasienter der pålitelig informasjon om DOAC-bruk ikke er tilgjengelig på grunn av manglende pasient- eller omsorgspersonhistorie. Å la disse pasientene, som i utgangspunktet ikke ble behandlet på grunn av mangel på gyldig informasjon, dra nytte av en ideell terapi med potensielt betydelig sosioøkonomisk effekt gjennom forbedrede resultater og redusert avhengighet, utgjør en betydelig utfordring for å øke IVT-raten konsekvent på tvers av klinikker.

I Tyskland anslås det at rettidig identifisering av DOAC-pasienter og bruk av spesifikke motgift kan føre til en økning på 6 % i IVT-frekvensen. En enda større økning kan forventes for pasienter med en falsk positiv historie med DOAC-bruk.

Urinbasert Point-of-Care-testenhet:

En potensiell løsning på dette problemet er det urinbaserte testsystemet for behandlingspunkt som tilbys av DOASENSE - DOAC Dipstick. Dette systemet muliggjør semi-kvantitativ bestemmelse av individuelle DOAC-midler i pasienturin innen 10 minutter, hjulpet av en maskin, og er pålitelig. Klinisk relevante DOAC-konsentrasjoner ble ekskludert i en foreløpig studie av DOASENSE, ved å sette en konsentrasjon på >30 ng/ml i plasma ved bruk av enten spontane eller kateteriserte urinprøver. Testen er basert på at alle nåværende godkjente DOAC-er renalfiltreres og skilles ut i løpet av 1-2 timer. To farma-finansierte studier som involverte henholdsvis >800 og >100 pasienter viste en sensitivitet og spesifisitet for urinprøver over 95 % sammenlignet med massespektrometri. Imidlertid manglet disse studiene tilstrekkelig antall hjerneslagpasienter og manglet kliniske karakteristika, noe som gjør dem usikre for behandling av slagpasienter.

En dedikert undersøkelse av Dipstick-metoden ved akuttbehandling av slagpasienter, spesielt som beslutningshjelp for trombolytisk terapi, mangler. Dette hemmer den utbredte bruken av dette potensielt verdifulle systemet og begrenser pasientbehandlingen. Derfor har denne foreslåtte studien som mål å bruke DOAC Dipstick-metoden spesifikt på pasienter der siste DOAC-inntak er uklart basert på egenrapport eller ekstern historie, eller hvor DOAC-inntak er bekreftet, men mangler tilstrekkelig antikoagulerende effekt, og dermed gjøre IVT til et potensielt behandlingsalternativ. .

Mål og faser for det foreslåtte studieprogrammet:

Det planlagte forskningsprosjektet forfølger to mål, som er ment å bli oppnådd i to påfølgende studiefaser:

I den første fasen av studien vil dataene fra to tidligere publiserte studier bli spesifikt undersøkt for pasienter med iskemisk hjerneslag som behandles i vår Stroke Unit. For dette formålet vil urin- og blodplasmaprøver bli samlet inn samtidig fra pasienter med og uten direkte oralt antikoagulant (DOAC) inntak, og disse prøvene vil bli analysert ved hjelp av DOASENSE urintest og standard DOAC konsentrasjonsbestemmelse utført i koagulasjonslaboratoriet ved Giessen nettsted. Resultatene vil bli korrelert med hverandre. For klinisk etablering av prosedyren må det kreves en sensitivitet og spesifisitet på >95 % innenfor denne pasientkohorten.

I andre fase vil DOAC Dipstick-testen bli evaluert parallelt med plasmakonsentrasjonsbestemmelse hos akutte slagpasienter innlagt på vår sentrale akuttmottak, som potensielt kan ha nytte av intravenøs trombolyse (IVT) (tidsvindu siden symptomdebut <4,5 timer) og har uklart eller bekreftet DOAC-inntak. Gjennom korrelasjonen mellom Dipstick-analyse og plasmakonsentrasjoner vil sanntidsbesparelsene som oppnås ved bruk av Dipstick i en sentral akuttmottak bli dokumentert (i), og et spesifikt antall pasienter vil bli verifisert som potensielt kan bli behandlet med IVT gjennom denne tilnærmingen på grunn av bevis på en DOAC-konsentrasjon under 30 ng/ml (ii).

Disse to analysene er essensielle for å (i) dokumentere betydningen og spesifisiteten ("sikkerhet og gjennomførbarhet") til enheten hos akutte slagpasienter med vanlig samtidig medisinering, (ii) oppdage potensielle tidsbesparelser ved urintesting sammenlignet med standard laboratoriebestemmelse i akuttbehandlingsmiljøet, og (iii) demonstrere en resulterende potensiell økning i IVT-frekvensen på behandlingsstedet. I et ytterligere trinn vil (iv) spesifikke forekomster av disse pasientkonstellasjonene (dvs. hvor ofte denne situasjonen faktisk oppstår i daglig praksis) genereres, og spesifikke effektstørrelser (dvs. terapi versus ingen terapi i perifere sykehus og effekten av tidligere terapi på sykehus med maksimal omsorg) vil bli modellert. Basert på dette kan en omfattende fase-3-studie med kliniske endepunkter deretter videreføres.