Pruebas en el lugar de atención basadas en orina para anticoagulantes orales directos en pacientes con accidente cerebrovascular (UPTURN)

El accidente cerebrovascular es la segunda causa de muerte en todo el mundo y la causa más común de discapacidad adquirida en la edad adulta. Durante la fase aguda del infarto cerebral isquémico, el objetivo del tratamiento es la rápida reapertura del vaso ocluido mediante procedimientos de recanalización. Esto tiene como objetivo restaurar el flujo sanguíneo a la penumbra, el tejido que rodea el núcleo del infarto con un suministro de sangre reducido, y prevenir daños irreversibles. Los enfoques establecidos incluyen la trombólisis sistémica (trombólisis intravenosa, IVT) utilizando Actilyse® (rt-PA), que es la única terapia aprobada y probadamente efectiva disponible dentro de las primeras 4,5 horas. En los últimos años también se ha empleado la trombectomía mecánica (trombectomía endovascular, EVT) en pacientes muy seleccionados con oclusión de grandes vasos. Sin embargo, este tratamiento requiere estructuras centrales interdisciplinarias y una selección de pacientes especializada basada en imágenes. Sin embargo, estos pacientes también se benefician claramente de la TIV previa o concomitante, lo que la convierte en la base de la atención del ictus en Alemania y en todo el mundo durante décadas.

La tasa de pacientes elegibles para el tratamiento de TVI sigue siendo mejorable, estabilizándose alrededor del 20% de todos los pacientes con isquemia cerebral aguda, según el centro y la región. Varias razones contribuyen a esto, pero entre las causas principales para no considerar la TIV (además de las contraindicaciones como el retraso o la ventana de inicio de síntomas desconocidos) está la creciente fracción de pacientes (alrededor del 8%) que están tomando anticoagulación oral o no pueden recibir TIV debido a la falta de exclusión del mismo (p. ej., en pacientes con alteración de la conciencia o afasia). Las estimaciones actuales sugieren que casi 2 millones de personas en Alemania necesitan anticoagulación oral, y la tendencia es cada vez mayor.

Problema actual:

La disponibilidad de opciones de anticoagulación oral incluye antagonistas de la vitamina K (p. ej., Marcumar) y anticoagulantes orales directos (ACOD). Los ACOD se clasifican en dos subgrupos según su mecanismo: inhibidores del factor IIa (p. ej., dabigatrán) e inhibidores del factor Xa (p. ej., apixabán, rivaroxabán, edoxabán). Para el tratamiento del accidente cerebrovascular, es fundamental conocer la presencia y el alcance de la anticoagulación porque aumenta significativamente el riesgo de hemorragia con una TIV adicional, lo que hace que la TIV esté contraindicada o requiera terapia hemostática inmediata en caso de hemorragia. Si bien es posible una evaluación rápida y confiable de la anticoagulación con antagonistas de la vitamina K utilizando dispositivos en el punto de atención (PoC) (p. ej., CoaguCheks®), esto es más desafiante para los pacientes con ACOD.

La determinación precisa o exclusión de la anticoagulación es terapéuticamente relevante ya que afecta la administración de antídotos específicos de sustancias como Idarucizumab (para inhibidores del factor IIa) y Andexanet alfa (para inhibidores del factor Xa). Los dispositivos PoC, que se necesitan con urgencia para los pacientes con ACOD con síntomas agudos de accidente cerebrovascular, son esenciales. Muchos de estos pacientes, al carecer de la capacidad de evaluar los niveles de fármacos, no pueden recibir IVT de manera oportuna. Esta situación es particularmente problemática cuando no hay información confiable sobre el uso de ACOD debido a que el paciente o el cuidador no pueden proporcionar un historial preciso.

Necesidad médica:

Es necesario mejorar el tratamiento de los pacientes con accidente cerebrovascular anticoagulados en entornos de emergencia para proporcionar rápidamente información relevante sobre la anticoagulación oral existente, incluso para el uso de ACOD. Los ACOD han superado a los antagonistas de la vitamina K en el tratamiento de la fibrilación auricular y alrededor del 3% de la población general está actualmente anticoagulada con ACOD. Los parámetros de laboratorio de coagulación de rutina, incluidos el INR o el aPTT, se ven mínimamente afectados en los pacientes tratados con DOAC, lo que dificulta la exclusión o confirmación de la anticoagulación. Actualmente no existe ningún parámetro de laboratorio de rutina disponible a nivel mundial ni un sistema de prueba PoC sencillo. Actualmente, evaluar la presencia y extensión de ACOD requiere parámetros de coagulación calibrados y específicos de cada sustancia. Los ensayos cromogénicos Anti-Xa para los inhibidores del factor Xa y los ensayos de tiempo de trombina modificado para Dabigatran (Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test) están disponibles, pero sólo en unos pocos laboratorios centrales de alto nivel, y los resultados tardan al menos una hora, asumiendo que funcionan las 24 horas, los 7 días de la semana. Disponibilidad de pruebas de emergencia.

Por lo tanto, la IVT para pacientes con accidente cerebrovascular agudo que reciben ACOD es factible principalmente en centros con opciones de evaluación del nivel de fármaco, e incluso entonces, se retrasa considerablemente. Este dilema lleva a que un número sustancial de pacientes sean admitidos en unidades de accidentes cerebrovasculares en toda Alemania y finalmente no reciban IVT, a pesar de cumplir los criterios, debido a la ausencia de una anticoagulación efectiva o a un historial inexacto del paciente. Este escenario es especialmente común en pacientes donde no se dispone de información confiable sobre el uso de ACOD debido a la ausencia de antecedentes del paciente o del cuidador. Permitir que estos pacientes, inicialmente no tratados debido a la falta de información válida, se beneficien de una terapia ideal con un impacto socioeconómico potencialmente significativo a través de mejores resultados y una menor dependencia, plantea un desafío importante para aumentar las tasas de IVT de manera consistente en todas las clínicas.

En Alemania, se estima que la identificación oportuna de los pacientes con ACOD y el uso de antídotos específicos podrían conducir a un aumento del 6% en la tasa de TVI. Se puede esperar un aumento aún mayor en pacientes con antecedentes falsamente positivos de uso de ACOD.

Dispositivo de prueba en el lugar de atención basado en orina:

Una posible solución a este problema es el sistema de análisis de orina en el lugar de atención que ofrece DOASENSE: el DOAC Dipstick. Este sistema permite la determinación semicuantitativa de agentes DOAC individuales en la orina del paciente en 10 minutos, con la ayuda de una máquina, y es confiable. Las concentraciones de DOAC clínicamente relevantes fueron excluidas en un estudio preliminar realizado por DOASENSE, estableciendo una concentración de >30 ng/ml en plasma utilizando muestras de orina espontánea o cateterizada. La prueba se basa en el hecho de que todos los ACOD actualmente aprobados se filtran por riñón y se secretan en 1 o 2 horas. Dos estudios financiados por farmacéuticas que involucraron a >800 y >100 pacientes respectivamente demostraron una sensibilidad y especificidad para muestras de orina superiores al 95% en comparación con la espectrometría de masas. Sin embargo, estos estudios carecían de un número suficiente de pacientes con accidente cerebrovascular y de características clínicas, lo que los hacía no concluyentes para el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular.

Falta una investigación específica sobre el método Dipstick en el tratamiento agudo de pacientes con accidente cerebrovascular, especialmente como ayuda para la toma de decisiones sobre la terapia trombolítica. Esto dificulta la aplicación generalizada de este sistema potencialmente valioso y limita la atención al paciente. Por lo tanto, este estudio propuesto tiene como objetivo aplicar el método DOAC Dipstick específicamente a pacientes donde la última ingesta de DOAC no está clara según el autoinforme o el historial externo, o donde la ingesta de DOAC se confirma pero carece de suficiente efecto anticoagulante, lo que convierte a la IVT en una posible opción de tratamiento. .

Metas y Fases del Programa de Estudios Propuesto:

El proyecto de investigación previsto persigue dos objetivos, que se pretende alcanzar en dos fases de estudio consecutivas:

En la primera fase del estudio, los datos de dos estudios publicados previamente se examinarán específicamente en pacientes con ictus isquémico que están siendo tratados en nuestra Unidad de Ictus. Para ello, se recolectarán simultáneamente muestras de orina y plasma sanguíneo de pacientes con y sin ingesta directa de anticoagulantes orales (ACOD), y estas muestras se analizarán mediante la prueba de orina DOASENSE y la determinación estándar de la concentración de DOAC realizada en el laboratorio de coagulación del hospital. Sitio de Giessen. Los resultados estarán correlacionados entre sí. Para el establecimiento clínico del procedimiento, se exige una sensibilidad y especificidad >95% dentro de esta cohorte de pacientes.

En la segunda fase, la prueba DOAC Dipstick se evaluará en paralelo con la determinación de la concentración plasmática en pacientes con accidente cerebrovascular agudo ingresados ​​en nuestro servicio de urgencias central, que podrían beneficiarse potencialmente de la trombólisis intravenosa (TIV) (ventana de tiempo desde el inicio de los síntomas <4,5 horas) y tener una ingesta de DOAC poco clara o confirmada. A través de la correlación entre el análisis Dipstick y las concentraciones plasmáticas, se documentarán los ahorros en tiempo real logrados mediante el uso de Dipstick en un departamento central de emergencias (i), y se verificará una cantidad específica de pacientes que potencialmente podrían ser tratados con IVT a través de este enfoque debido a la evidencia de una concentración de DOAC inferior a 30 ng/ml (ii).

Estos dos análisis son esenciales para (i) documentar la importancia y la especificidad ("seguridad y viabilidad") del dispositivo en pacientes con accidente cerebrovascular agudo con medicación común, (ii) detectar el posible ahorro de tiempo de las pruebas de orina en comparación con el determinación de laboratorio estándar en el entorno de cuidados intensivos, y (iii) demostrar un aumento potencial resultante en la tasa de IVT en el sitio de tratamiento. En un paso posterior, (iv) se generarán incidencias específicas de estas constelaciones de pacientes (es decir, con qué frecuencia ocurre realmente esta situación en la práctica diaria), y tamaños de efectos específicos (es decir, terapia versus no terapia en hospitales periféricos y el efecto de Se modelará la terapia anterior en hospitales de máxima atención). Sobre esta base, se puede avanzar en un estudio integral de fase 3 con criterios de valoración clínicos.