Test al punto di cura basati sulle urine per anticoagulanti orali diretti nei pazienti con ictus (UPTURN)

L’ictus è la seconda causa di morte nel mondo e la causa più comune di disabilità acquisita in età adulta. Durante la fase acuta dell'infarto cerebrale ischemico, l'obiettivo della terapia è la rapida riapertura del vaso occluso attraverso procedure di ricanalizzazione. Lo scopo è ripristinare il flusso sanguigno nella penombra, il tessuto che circonda il nucleo infartuato con un ridotto apporto di sangue, e prevenire danni irreversibili. Gli approcci consolidati includono la trombolisi sistemica (trombolisi endovenosa, IVT) utilizzando Actilyse® (rt-PA), che è l'unica terapia approvata e dimostrata efficace disponibile entro le prime 4,5 ore. Negli ultimi anni è stata impiegata anche la trombectomia meccanica (trombectomia endovascolare, EVT) per pazienti altamente selezionati con occlusione di grandi vasi. Tuttavia, questo trattamento richiede strutture di centri interdisciplinari e una selezione specializzata dei pazienti basata sull’imaging. Ciononostante, questi pazienti traggono chiaramente beneficio anche dalla IVT precedente o concomitante, rendendola il fondamento della cura dell’ictus in Germania e nel mondo da decenni.

Il tasso di pazienti idonei al trattamento IVT rimane migliorabile, stabilizzandosi intorno al 20% di tutti i pazienti con ischemia cerebrale acuta, a seconda del centro e della regione. Vari motivi contribuiscono a questo, ma tra le cause principali per non prendere in considerazione la IVT (oltre alle controindicazioni come la finestra di insorgenza dei sintomi ritardata o sconosciuta) c’è la percentuale crescente di pazienti (circa l’8%) che sono in terapia anticoagulante orale o che non possono ricevere la IVT a causa della mancata esclusione della stessa (ad esempio, in pazienti con coscienza alterata o afasia). Le stime attuali suggeriscono che quasi 2 milioni di persone in Germania necessitano di anticoagulanti orali, con una tendenza in aumento.

Problema attuale:

La disponibilità di opzioni anticoagulanti orali comprende gli antagonisti della vitamina K (ad es. Marcumar) e gli anticoagulanti orali diretti (DOAC). I DOAC sono classificati in due sottogruppi in base al loro meccanismo: inibitori del fattore IIa (ad esempio, Dabigatran) e inibitori del fattore Xa (ad esempio, Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban). Per il trattamento dell'ictus, è fondamentale conoscere la presenza e l'entità dell'anticoagulazione perché aumenta significativamente il rischio di sanguinamento in caso di IVT aggiuntiva, rendendo l'IVT controindicata o richiedendo una terapia emostatica immediata in caso di sanguinamento. Sebbene sia possibile una valutazione anticoagulante affidabile e rapida con gli antagonisti della vitamina K utilizzando dispositivi point-of-care (PoC) (ad esempio CoaguCheks®), ciò è più impegnativo per i pazienti DOAC.

L'accurata determinazione o esclusione dell'anticoagulazione è rilevante dal punto di vista terapeutico poiché influisce sulla somministrazione di antidoti specifici per la sostanza come Idarucizumab (per gli inibitori del fattore IIa) e Andexanet alfa (per gli inibitori del fattore Xa). Urgentemente necessari per i pazienti DOAC con sintomi di ictus acuto, i dispositivi PoC sono essenziali. Molti di questi pazienti, non avendo la capacità di valutare i livelli dei farmaci, non possono ricevere l’IVT in modo tempestivo. Questa situazione è particolarmente problematica quando mancano informazioni affidabili sull’uso dei DOAC a causa dell’incapacità del paziente o del caregiver di fornire un’anamnesi accurata.

Necessità medica:

La gestione dei pazienti con ictus anticoagulati in contesti di emergenza necessita di miglioramenti per fornire rapidamente informazioni rilevanti sugli anticoagulanti orali esistenti, anche per l’uso dei DOAC. I DOAC hanno superato gli antagonisti della vitamina K nella terapia della fibrillazione atriale e circa il 3% della popolazione generale è attualmente in terapia anticoagulante con i DOAC. I parametri di laboratorio della coagulazione di routine, inclusi INR o aPTT, sono minimamente influenzati nei pazienti trattati con DOAC, rendendo difficile l’esclusione o la conferma dell’anticoagulazione. Attualmente non esistono parametri di laboratorio di routine disponibili a livello globale o un sistema di test PoC diretto. Attualmente, la valutazione della presenza e dell’entità dei DOAC richiede parametri di coagulazione complessi, specifici per la sostanza e calibrati. I test cromogenici anti-Xa per gli inibitori del fattore Xa e i test del tempo di trombina modificato per il Dabigatran (Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test) sono disponibili, ma solo in alcuni laboratori centrali di alto livello, con risultati che richiedono almeno un'ora, presupponendo un trattamento 24 ore su 24, 7 giorni su 7. disponibilità di test di emergenza.

L'IVT per i pazienti con ictus acuto trattati con DOAC è quindi fattibile principalmente nei centri con opzioni di valutazione del livello del farmaco e, anche in questo caso, è notevolmente ritardata. Questo dilemma porta a un numero considerevole di pazienti ricoverati nelle unità di ictus in tutta la Germania che alla fine non ricevono IVT, nonostante soddisfino i criteri, a causa dell'assenza di anticoagulanti efficaci o dell'anamnesi imprecisa del paziente. Questo scenario è particolarmente comune nei pazienti per i quali non sono disponibili informazioni affidabili sull'uso dei DOAC a causa dell'assenza dell'anamnesi del paziente o del caregiver. Consentire a questi pazienti, inizialmente non trattati a causa della mancanza di informazioni valide, di beneficiare di una terapia ideale con un impatto socio-economico potenzialmente significativo attraverso risultati migliori e una riduzione della dipendenza, rappresenta una sfida significativa per aumentare costantemente i tassi di IVT tra le cliniche.

In Germania, si stima che l'identificazione tempestiva dei pazienti DOAC e l'uso di antidoti specifici potrebbero portare ad un aumento del 6% del tasso di IVT. Ci si può aspettare un aumento ancora maggiore per i pazienti con una storia falsamente positiva di uso di DOAC.

Dispositivo per analisi Point-of-Care basato sulle urine:

Una potenziale soluzione a questo problema è il sistema di analisi point-of-care basato sulle urine offerto da DOASENSE: il DOAC Dipstick. Questo sistema consente la determinazione semiquantitativa dei singoli agenti DOAC nell'urina del paziente entro 10 minuti, con l'ausilio di una macchina, ed è affidabile. Concentrazioni di DOAC clinicamente rilevanti sono state escluse in uno studio preliminare condotto da DOASENSE, fissando una concentrazione >30 ng/ml nel plasma utilizzando campioni di urina spontanei o cateterizzati. Il test si basa sul fatto che tutti i DOAC attualmente approvati vengono filtrati a livello renale e secreti entro 1-2 ore. Due studi finanziati dalle aziende farmaceutiche che hanno coinvolto rispettivamente >800 e >100 pazienti hanno dimostrato una sensibilità e una specificità per i campioni di urina superiori al 95% rispetto alla spettrometria di massa. Tuttavia, questi studi mancavano di un numero sufficiente di pazienti con ictus e mancavano di caratteristiche cliniche, rendendoli inconcludenti per il trattamento dei pazienti con ictus.

Manca uno studio specifico sul metodo Dipstick nel trattamento acuto dei pazienti con ictus, in particolare come ausilio decisionale per la terapia trombolitica. Ciò ostacola l’applicazione diffusa di questo sistema potenzialmente prezioso e limita la cura dei pazienti. Pertanto, questo studio proposto mira ad applicare il metodo DOAC Dipstick specificamente ai pazienti in cui l'ultima assunzione di DOAC non è chiara sulla base dell'autovalutazione o dell'anamnesi esterna, o dove l'assunzione di DOAC è confermata ma manca di un sufficiente effetto anticoagulante, rendendo così l'IVT una potenziale opzione di trattamento .

Obiettivi e fasi del programma di studi proposto:

Il progetto di ricerca previsto persegue due obiettivi, che si intendono raggiungere in due fasi di studio consecutive:

Nella prima fase dello studio, i dati di due studi precedentemente pubblicati saranno esaminati specificamente per i pazienti con ictus ischemico trattati nella nostra Stroke Unit. A questo scopo, campioni di urina e plasma sanguigno verranno raccolti simultaneamente da pazienti con e senza assunzione diretta di anticoagulanti orali (DOAC) e questi campioni verranno analizzati utilizzando il test delle urine DOASENSE e la determinazione standard della concentrazione di DOAC eseguita nel laboratorio di coagulazione dell'Università di Los Angeles. Sito di Gießen. I risultati saranno correlati tra loro. Per la definizione clinica della procedura, all'interno di questa coorte di pazienti devono essere richieste una sensibilità e una specificità >95%.

Nella seconda fase, il test DOAC Dipstick sarà valutato in parallelo con la determinazione della concentrazione plasmatica in pazienti con ictus acuto ricoverati presso il nostro pronto soccorso centrale, che potrebbero potenzialmente beneficiare della trombolisi endovenosa (IVT) (finestra temporale dall'insorgenza dei sintomi <4,5 ore) e hanno un'assunzione di DOAC non chiara o confermata. Attraverso la correlazione tra l'analisi del Dipstick e le concentrazioni plasmatiche, verranno documentati i risparmi in tempo reale ottenuti utilizzando il Dipstick in un contesto di pronto soccorso centrale (i) e verrà verificato un numero specifico di pazienti che potrebbero potenzialmente essere trattati con IVT attraverso questo approccio a causa dell'evidenza di una concentrazione di DOAC inferiore a 30 ng/ml (ii).

Queste due analisi sono essenziali per (i) documentare il significato e la specificità ("sicurezza e fattibilità") del dispositivo in pazienti con ictus acuto con co-farmaci comuni, (ii) rilevare il potenziale risparmio di tempo dei test delle urine rispetto al test delle urine determinazione di laboratorio standard in ambito di terapia intensiva e (iii) dimostrare un conseguente potenziale aumento del tasso di IVT nel sito di trattamento. In una fase successiva, (iv) verranno generate incidenze specifiche di queste costellazioni di pazienti (ovvero, quanto spesso questa situazione si verifica effettivamente nella pratica quotidiana) e dimensioni dell’effetto specifiche (ovvero, terapia rispetto a nessuna terapia negli ospedali periferici e l’effetto di verrà modellata la terapia precedente negli ospedali di massima cura). Sulla base di ciò, potrà quindi essere portato avanti uno studio completo di Fase 3 con endpoint clinici.