Tests d'urine au point de service pour les anticoagulants oraux directs chez les patients victimes d'un AVC (UPTURN)

L’accident vasculaire cérébral est la deuxième cause de décès dans le monde et la cause la plus fréquente d’invalidité acquise à l’âge adulte. Pendant la phase aiguë de l'infarctus cérébral ischémique, le but du traitement est la réouverture rapide du vaisseau obstrué grâce à des procédures de recanalisation. Cela vise à rétablir le flux sanguin vers la pénombre, le tissu entourant le noyau de l’infarctus avec un apport sanguin réduit, et à prévenir des dommages irréversibles. Les approches établies incluent la thrombolyse systémique (thrombolyse intraveineuse, IVT) utilisant Actilyse® (rt-PA), qui est la seule thérapie efficace approuvée et prouvée disponible dans les 4,5 premières heures. La thrombectomie mécanique (thrombectomie endovasculaire, EVT) a également été utilisée ces dernières années pour des patients hautement sélectionnés présentant une occlusion de gros vaisseaux. Cependant, ce traitement nécessite des structures de centres interdisciplinaires et une sélection spécialisée des patients basée sur l'imagerie. Néanmoins, ces patients bénéficient également clairement d’une IVT antérieure ou concomitante, ce qui en fait le fondement des soins de l’AVC en Allemagne et dans le monde depuis des décennies.

Le taux de patients éligibles au traitement IVT reste améliorable, se stabilisant autour de 20 % de l'ensemble des patients atteints d'ischémie cérébrale aiguë, selon les centres et les régions. Diverses raisons y contribuent, mais parmi les principales raisons pour lesquelles la TIV n'est pas envisagée (outre les contre-indications telles qu'une fenêtre d'apparition tardive ou inconnue des symptômes), il y a la fraction croissante de patients (environ 8 %) qui sont sous anticoagulation orale ou ne peuvent pas recevoir de TIV en raison de la absence d'exclusion de celui-ci (par exemple, chez les patients présentant une altération de la conscience ou une aphasie). Les estimations actuelles suggèrent que près de 2 millions de personnes en Allemagne ont besoin d'une anticoagulation orale, avec une tendance à la hausse.

Problème actuel :

Les options d'anticoagulation orale disponibles comprennent les antagonistes de la vitamine K (par exemple Marcumar) et les anticoagulants oraux directs (AOD). Les AOD sont classés en deux sous-groupes en fonction de leur mécanisme : les inhibiteurs du facteur IIa (par exemple, le Dabigatran) et les inhibiteurs du facteur Xa (par exemple, l'Apixaban, le Rivaroxaban, l'Edoxaban). Pour le traitement de l'AVC, il est crucial de connaître la présence et l'étendue de l'anticoagulation, car elle augmente considérablement le risque de saignement en cas de IVT supplémentaire, ce qui rend la IVT contre-indiquée ou nécessite un traitement hémostatique immédiat en cas de saignement. Bien qu'une évaluation fiable et rapide de l'anticoagulation soit possible avec les antagonistes de la vitamine K à l'aide de dispositifs au point d'intervention (PoC) (par exemple, CoaguCheks®), cela est plus difficile pour les patients AOD.

La détermination précise ou l'exclusion de l'anticoagulation est thérapeutiquement pertinente car elle affecte l'administration d'antidotes spécifiques à une substance comme l'idarucizumab (pour les inhibiteurs du facteur IIa) et l'Andexanet alfa (pour les inhibiteurs du facteur Xa). Requis de toute urgence pour les patients AOD présentant des symptômes aigus d’AVC, les dispositifs PoC sont essentiels. Beaucoup de ces patients, n’ayant pas la capacité d’évaluer les niveaux de médicaments, ne peuvent pas recevoir la TIV en temps opportun. Cette situation est particulièrement problématique lorsque des informations fiables sur l'utilisation des AOD sont absentes en raison de l'incapacité du patient ou du soignant à fournir un historique précis.

Besoin médical :

La prise en charge des patients victimes d'un AVC anticoagulé dans les situations d'urgence doit être améliorée afin de fournir rapidement des informations pertinentes sur l'anticoagulation orale existante, même pour l'utilisation d'AOD. Les AOD ont surpassé les antagonistes de la vitamine K dans le traitement de la fibrillation auriculaire, et environ 3 % de la population générale est désormais anticoagulée avec des AOD. Les paramètres de routine du laboratoire de coagulation, notamment l'INR ou l'aPTT, sont peu affectés chez les patients traités par AOD, ce qui rend difficile l'exclusion ou la confirmation de l'anticoagulation. Il n’existe actuellement aucun paramètre de laboratoire de routine disponible à l’échelle mondiale ni aucun système de test PoC simple. Actuellement, l’évaluation de la présence et de l’étendue du DOAC nécessite des paramètres de coagulation complexes, spécifiques à la substance et calibrés. Des tests chromogéniques Anti-Xa pour les inhibiteurs du facteur Xa et des tests de temps de thrombine modifiés pour le Dabigatran (Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test) sont disponibles, mais uniquement dans quelques laboratoires centraux de haut niveau, les résultats prenant au moins une heure, en supposant 24 heures sur 24, 7 jours sur 7. disponibilité des tests d’urgence.

L'IVT pour les patients victimes d'un AVC aigu sous AOD est donc principalement réalisable dans les centres disposant d'options d'évaluation du niveau de médicament, et même dans ce cas, elle est considérablement retardée. Ce dilemme conduit à l'admission d'un nombre important de patients dans des unités d'AVC à travers l'Allemagne qui ne reçoivent finalement pas de TVI, malgré le respect des critères, en raison soit de l'absence d'anticoagulation efficace, soit d'antécédents inexacts du patient. Ce scénario est particulièrement fréquent chez les patients pour lesquels des informations fiables sur l'utilisation des AOD ne sont pas disponibles en raison de l'absence des antécédents du patient ou du soignant. Permettre à ces patients, initialement non traités en raison d'un manque d'informations valides, de bénéficier d'une thérapie idéale avec un impact socio-économique potentiellement significatif grâce à de meilleurs résultats et une dépendance réduite, pose un défi important pour augmenter les taux de TVI de manière cohérente dans toutes les cliniques.

En Allemagne, on estime que l'identification rapide des patients AOD et l'utilisation d'antidotes spécifiques pourraient entraîner une augmentation de 6 % du taux d'IVT. On peut s’attendre à une augmentation encore plus importante chez les patients ayant des antécédents faussement positifs d’utilisation de AOD.

Appareil de test d'urine au point de service :

Une solution potentielle à ce problème est le système de test d'urine au point de service proposé par DOASENSE - le DOAC Dipstick. Ce système permet une détermination semi-quantitative des agents AOD individuels dans l'urine du patient en 10 minutes, à l'aide d'une machine, et est fiable. Les concentrations de DOAC cliniquement pertinentes ont été exclues dans une étude préliminaire menée par DOASENSE, fixant une concentration > 30 ng/ml dans le plasma à l'aide d'échantillons d'urine spontanés ou cathétérisés. Le test est basé sur le fait que tous les AOD actuellement approuvés sont filtrés par le rein et sécrétés en 1 à 2 heures. Deux études financées par l'industrie pharmaceutique impliquant respectivement > 800 et > 100 patients ont démontré une sensibilité et une spécificité pour les échantillons d'urine supérieures à 95 % par rapport à la spectrométrie de masse. Cependant, ces études manquaient d’un nombre suffisant de patients victimes d’un AVC et manquaient de caractéristiques cliniques, ce qui les rendait peu concluantes pour le traitement des patients victimes d’un AVC.

Il manque une étude dédiée à la méthode Dipstick dans le traitement aigu des patients victimes d'un AVC, notamment en tant qu'aide à la décision en matière de traitement thrombolytique. Cela entrave l’application généralisée de ce système potentiellement précieux et limite les soins aux patients. Par conséquent, cette étude proposée vise à appliquer la méthode DOAC Dipstick spécifiquement aux patients dont la dernière prise de DOAC n'est pas claire sur la base de l'auto-évaluation ou des antécédents externes, ou lorsque la prise de DOAC est confirmée mais manque d'effet anticoagulateur suffisant, faisant ainsi de l'IVT une option de traitement potentielle. .

Objectifs et phases du programme d'études proposé :

Le projet de recherche prévu poursuit deux objectifs, qui devraient être atteints en deux phases d'études consécutives :

Dans la première phase de l'étude, les données de deux études précédemment publiées seront spécifiquement examinées pour les patients victimes d'un AVC ischémique qui sont traités dans notre unité d'AVC. À cette fin, des échantillons d'urine et de plasma sanguin seront prélevés simultanément sur des patients avec et sans prise d'anticoagulant oral direct (AOD), et ces échantillons seront analysés à l'aide du test d'urine DOASENSE et de la détermination standard de la concentration de DOAC effectuée dans le laboratoire de coagulation du Site de Giessen. Les résultats seront corrélés les uns aux autres. Pour la mise en place clinique de la procédure, une sensibilité et une spécificité >95% doivent être exigées au sein de cette cohorte de patients.

Dans la deuxième phase, le test DOAC Dipstick sera évalué en parallèle avec la détermination de la concentration plasmatique chez les patients victimes d'un AVC aigu admis dans notre service d'urgence central, qui pourraient potentiellement bénéficier d'une thrombolyse intraveineuse (IVT) (fenêtre de temps depuis l'apparition des symptômes <4,5 heures) et avez un apport en AOD incertain ou confirmé. Grâce à la corrélation entre l'analyse de la jauge et les concentrations plasmatiques, les économies en temps réel réalisées grâce à l'utilisation de la jauge dans un service d'urgence central seront documentées (i), et un nombre spécifique de patients sera vérifié qui pourraient potentiellement être traités par IVT grâce à cette approche en raison de la mise en évidence d'une concentration de DOAC inférieure à 30 ng/ml (ii).

Ces deux analyses sont essentielles afin de (i) documenter l'importance et la spécificité (« sécurité et faisabilité ») du dispositif chez les patients victimes d'un AVC aigu avec une co-médication commune, (ii) détecter les gains de temps potentiels des tests d'urine par rapport aux détermination de laboratoire standard dans le cadre de soins de courte durée, et (iii) démontrer une augmentation potentielle résultante du taux d'IVT sur le site de traitement. Dans une étape ultérieure, (iv) des incidences spécifiques de ces constellations de patients (c'est-à-dire la fréquence à laquelle cette situation se produit réellement dans la pratique quotidienne) seront générées, ainsi que des tailles d'effet spécifiques (c'est-à-dire la thérapie par rapport à l'absence de thérapie dans les hôpitaux périphériques et l'effet de une thérapie antérieure dans les hôpitaux de soins maximaux) sera modélisée. Sur cette base, une étude complète de phase 3 avec des critères cliniques peut ensuite être avancée.