Urinbasierte Point-of-Care-Tests für direkte orale Antikoagulanzien bei Schlaganfallpatienten (UPTURN)

Schlaganfälle sind weltweit die zweithäufigste Todesursache und die häufigste Ursache für eine erworbene Behinderung im Erwachsenenalter. Ziel der Therapie in der akuten Phase eines ischämischen Hirninfarkts ist die schnelle Wiedereröffnung des verschlossenen Gefäßes durch Rekanalisationsverfahren. Ziel ist es, die Durchblutung der Penumbra, des den Infarktkern umgebenden Gewebes mit verminderter Blutversorgung, wiederherzustellen und irreversible Schäden zu verhindern. Zu den etablierten Ansätzen gehört die systemische Thrombolyse (intravenöse Thrombolyse, IVT) mit Actilyse® (rt-PA), die einzige zugelassene und nachweislich wirksame Therapie, die innerhalb der ersten 4,5 Stunden verfügbar ist. Auch die mechanische Thrombektomie (endovaskuläre Thrombektomie, EVT) wird in den letzten Jahren bei hochselektierten Patienten mit großen Gefäßverschlüssen eingesetzt. Allerdings erfordert diese Behandlung interdisziplinäre Zentrumsstrukturen und eine spezialisierte bildgebende Patientenselektion. Dennoch profitieren auch diese Patienten deutlich von einer vorangegangenen oder begleitenden IVT, so dass diese seit Jahrzehnten die Grundlage der Schlaganfallversorgung in Deutschland und weltweit darstellt.

Die Patientenquote, die für eine IVT-Behandlung in Frage kommt, ist weiterhin verbesserungsfähig und stabilisiert sich je nach Zentrum und Region bei etwa 20 % aller Patienten mit akuter zerebraler Ischämie. Dazu tragen verschiedene Gründe bei, aber einer der Hauptgründe dafür, dass eine IVT nicht in Betracht gezogen wird (neben Kontraindikationen wie einem verzögerten oder unbekannten Symptomeintrittsfenster), ist der wachsende Anteil der Patienten (etwa 8 %), die eine orale Antikoagulation erhalten oder aufgrund der IVT keine IVT erhalten können fehlender Ausschluss davon (z. B. bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen oder Aphasie). Aktuellen Schätzungen zufolge benötigen in Deutschland knapp 2 Millionen Menschen eine orale Antikoagulation, Tendenz steigend.

Aktuelles Problem:

Zu den verfügbaren oralen Antikoagulationsoptionen gehören Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Marcumar) und direkte orale Antikoagulanzien (DOACs). DOACs werden basierend auf ihrem Mechanismus in zwei Untergruppen eingeteilt: Faktor-IIa-Inhibitoren (z. B. Dabigatran) und Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban). Für die Schlaganfallbehandlung ist es von entscheidender Bedeutung, das Vorhandensein und Ausmaß einer Antikoagulation zu kennen, da diese das Blutungsrisiko bei zusätzlicher IVT erheblich erhöht, sodass eine IVT kontraindiziert ist oder im Falle einer Blutung eine sofortige hämostatische Therapie erforderlich ist. Während bei Vitamin-K-Antagonisten mithilfe von Point-of-Care-Geräten (PoC) (z. B. CoaguCheks®) eine zuverlässige und schnelle Antikoagulationsbeurteilung möglich ist, stellt dies für DOAC-Patienten eine größere Herausforderung dar.

Die genaue Bestimmung bzw. der Ausschluss einer Antikoagulation ist therapeutisch relevant, da sie die Gabe substanzspezifischer Antidote wie Idarucizumab (bei Faktor-IIa-Inhibitoren) und Andexanet alfa (bei Faktor-Xa-Inhibitoren) betrifft. PoC-Geräte werden für DOAC-Patienten mit akuten Schlaganfallsymptomen dringend benötigt und sind unerlässlich. Viele dieser Patienten sind nicht in der Lage, den Medikamentenspiegel einzuschätzen und können daher nicht rechtzeitig eine IVT erhalten. Diese Situation ist besonders problematisch, wenn verlässliche Informationen über die DOAC-Verwendung fehlen, weil der Patient oder das Pflegepersonal nicht in der Lage sind, eine genaue Anamnese zu liefern.

Medizinischer Bedarf:

Das Management antikoagulierter Schlaganfallpatienten in Notfallsituationen muss verbessert werden, um schnell relevante Informationen über die bestehende orale Antikoagulation bereitzustellen, auch für die Verwendung von DOAK. DOAKs haben die Vitamin-K-Antagonisten in der Vorhofflimmertherapie überholt, und etwa 3 % der Allgemeinbevölkerung werden mittlerweile mit DOAKs gerinnungshemmend behandelt. Routinemäßige Gerinnungslaborparameter, einschließlich INR oder aPTT, werden bei mit DOAK behandelten Patienten nur minimal beeinflusst, was den Ausschluss oder die Bestätigung einer Antikoagulation schwierig macht. Derzeit gibt es weder weltweit verfügbare Routine-Laborparameter noch ein einfaches PoC-Testsystem. Derzeit erfordert die Beurteilung des Vorhandenseins und Ausmaßes von DOAC komplexe substanzspezifische und kalibrierte Gerinnungsparameter. Chromogene Anti-Xa-Tests für Faktor Verfügbarkeit von Notfalltests.

Eine IVT für Patienten mit akutem Schlaganfall unter DOACs ist daher hauptsächlich in Zentren mit Möglichkeiten zur Beurteilung des Medikamentenspiegels durchführbar, und selbst dann ist sie mit erheblicher Verzögerung möglich. Dieses Dilemma führt dazu, dass in ganz Deutschland eine beträchtliche Anzahl von Patienten auf Schlaganfallstationen aufgenommen werden, die letztendlich trotz Erfüllung der Kriterien keine IVT erhalten, weil entweder eine wirksame Antikoagulation fehlt oder eine ungenaue Anamnese des Patienten vorliegt. Dieses Szenario tritt besonders häufig bei Patienten auf, bei denen aufgrund fehlender Patienten- oder Pflegepersonalgeschichte keine zuverlässigen Informationen über die Verwendung von DOAK verfügbar sind. Diesen Patienten, die anfangs aufgrund fehlender gültiger Informationen nicht behandelt wurden, die Möglichkeit zu geben, von einer idealen Therapie mit potenziell erheblichen sozioökonomischen Auswirkungen durch verbesserte Ergebnisse und geringere Abhängigkeit zu profitieren, stellt eine erhebliche Herausforderung dar, die IVT-Raten in allen Kliniken konsistent zu erhöhen.

In Deutschland wird geschätzt, dass die rechtzeitige Identifizierung von DOAC-Patienten und der Einsatz spezifischer Gegenmittel zu einem Anstieg der IVT-Rate um 6 % führen könnten. Ein noch größerer Anstieg ist bei Patienten mit einer falsch positiven Vorgeschichte von DOAK-Konsum zu erwarten.

Urinbasiertes Point-of-Care-Testgerät:

Eine mögliche Lösung für dieses Problem ist das von DOASENSE angebotene urinbasierte Point-of-Care-Testsystem – der DOAC Dipstick. Dieses System ermöglicht die semiquantitative Bestimmung einzelner DOAK-Wirkstoffe im Patientenurin innerhalb von 10 Minuten maschinell unterstützt und ist zuverlässig. In einer vorläufigen Studie von DOASENSE wurden klinisch relevante DOAC-Konzentrationen ausgeschlossen, indem eine Konzentration von >30 ng/ml im Plasma unter Verwendung von Spontanurinproben oder katheterisierten Urinproben festgelegt wurde. Der Test basiert auf der Tatsache, dass alle derzeit zugelassenen DOACs innerhalb von 1–2 Stunden renal filtriert und ausgeschieden werden. Zwei von Pharmaunternehmen finanzierte Studien mit >800 bzw. >100 Patienten zeigten eine Sensitivität und Spezifität für Urinproben von über 95 % im Vergleich zur Massenspektrometrie. Diesen Studien mangelte es jedoch an einer ausreichenden Anzahl von Schlaganfallpatienten und an klinischen Merkmalen, sodass sie für die Behandlung von Schlaganfallpatienten nicht aussagekräftig waren.

Eine dedizierte Untersuchung der Dipstick-Methode in der Akutbehandlung von Schlaganfallpatienten, insbesondere als Entscheidungshilfe für die thrombolytische Therapie, fehlt. Dies behindert die weitverbreitete Anwendung dieses potenziell wertvollen Systems und schränkt die Patientenversorgung ein. Daher zielt diese vorgeschlagene Studie darauf ab, die DOAC-Dipstick-Methode speziell auf Patienten anzuwenden, bei denen die letzte DOAC-Einnahme aufgrund von Selbstberichten oder externer Anamnese unklar ist oder bei denen die DOAC-Einnahme bestätigt ist, aber keine ausreichende gerinnungshemmende Wirkung aufweist, wodurch IVT zu einer potenziellen Behandlungsoption wird .

Ziele und Phasen des vorgeschlagenen Studienprogramms:

Das geplante Forschungsvorhaben verfolgt zwei Ziele, die in zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen erreicht werden sollen:

In der ersten Phase der Studie werden die Daten aus zwei zuvor veröffentlichten Studien gezielt für Patienten mit ischämischem Schlaganfall untersucht, die in unserer Stroke Unit behandelt werden. Zu diesem Zweck werden gleichzeitig Urin- und Blutplasmaproben von Patienten mit und ohne direkte Einnahme von oralen Antikoagulanzien (DOAC) entnommen und diese Proben werden mithilfe des DOASENSE-Urintests und der standardmäßigen DOAC-Konzentrationsbestimmung analysiert, die im Gerinnungslabor am durchgeführt wird Standort Gießen. Die Ergebnisse werden miteinander korreliert. Für die klinische Etablierung des Verfahrens ist innerhalb dieser Patientenkohorte eine Sensitivität und Spezifität von >95 % zu fordern.

In der zweiten Phase wird der DOAC Dipstick-Test parallel zur Plasmakonzentrationsbestimmung bei Patienten mit akutem Schlaganfall evaluiert, die in unserer zentralen Notaufnahme aufgenommen wurden und möglicherweise von einer intravenösen Thrombolyse (IVT) profitieren könnten (Zeitfenster seit Symptombeginn <4,5 Stunden) und eine unklare oder bestätigte DOAC-Aufnahme haben. Durch die Korrelation zwischen Dipstick-Analyse und Plasmakonzentrationen werden die durch den Einsatz des Dipsticks in einer zentralen Notaufnahme erzielten Echtzeiteinsparungen dokumentiert (i) und eine bestimmte Anzahl von Patienten überprüft, die möglicherweise mit IVT behandelt werden könnten Dieser Ansatz wurde aufgrund des Nachweises einer DOAC-Konzentration unter 30 ng/ml abgelehnt (ii).

Diese beiden Analysen sind unerlässlich, um (i) die Bedeutung und Spezifität („Sicherheit und Durchführbarkeit“) des Geräts bei Patienten mit akutem Schlaganfall und häufiger Begleitmedikation zu dokumentieren, (ii) die potenzielle Zeitersparnis von Urintests im Vergleich zu erkennen Standardlaborbestimmungen in der Akutversorgung und (iii) einen daraus resultierenden potenziellen Anstieg der IVT-Rate an der Behandlungsstelle nachweisen. In einem weiteren Schritt werden (iv) spezifische Inzidenzen dieser Patientenkonstellationen (d. h. wie oft kommt diese Situation tatsächlich im Praxisalltag vor) generiert und spezifische Effektgrößen (d. h. Therapie versus keine Therapie in peripheren Krankenhäusern und die Wirkung von frühere Therapie in Krankenhäusern der Maximalversorgung) modelliert. Darauf aufbauend kann dann eine umfassende Phase-3-Studie mit klinischen Endpunkten vorangetrieben werden.