Анализ мочи на наличие пероральных антикоагулянтов прямого действия у пациентов с инсультом на месте оказания медицинской помощи (UPTURN)

Инсульт является второй по значимости причиной смерти во всем мире и наиболее распространенной причиной приобретенной инвалидности во взрослом возрасте. В острой фазе ишемического инфаркта головного мозга целью терапии является быстрое повторное открытие окклюзированного сосуда посредством процедур реканализации. Это направлено на восстановление притока крови к полутени, ткани, окружающей очаг инфаркта с уменьшенным кровоснабжением, и предотвращение необратимого повреждения. Общепризнанные подходы включают системный тромболизис (внутривенный тромболизис, IVT) с использованием Actilyse® (rt-PA), который является единственной одобренной и доказанной эффективной терапией, доступной в течение первых 4,5 часов. Механическая тромбэктомия (эндоваскулярная тромбэктомия, ЭВТ) также применялась в последние годы у тщательно отобранных пациентов с окклюзией крупных сосудов. Однако это лечение требует междисциплинарных структур центра и специализированного отбора пациентов на основе визуализации. Тем не менее, эти пациенты также явно получают пользу от предшествующей или сопутствующей ИВТ, что делает ее основой лечения инсульта в Германии и во всем мире на протяжении десятилетий.

Доля пациентов, нуждающихся в лечении IVT, остается улучшающейся, стабилизируя около 20% всех пациентов с острой ишемией головного мозга, в зависимости от центра и региона. Этому способствуют различные причины, но среди основных причин отказа от проведения ИВТ (помимо таких противопоказаний, как отсроченное или неизвестное окно появления симптомов) является растущая доля пациентов (около 8%), которые принимают пероральные антикоагулянты или не могут получить ИВТ из-за отсутствие их исключения (например, у пациентов с измененным сознанием или афазией). По текущим оценкам, около 2 миллионов человек в Германии нуждаются в пероральных антикоагулянтах, и эта тенденция увеличивается.

Текущая проблема:

Доступные варианты пероральных антикоагулянтов включают антагонисты витамина К (например, Маркумар) и пероральные антикоагулянты прямого действия (ПОАК). ПОАК подразделяются на две подгруппы в зависимости от их механизма действия: ингибиторы фактора IIa (например, дабигатран) и ингибиторы фактора Ха (например, апиксабан, ривароксабан, эдоксабан). При лечении инсульта крайне важно знать наличие и степень антикоагулянтной терапии, поскольку это значительно увеличивает риск кровотечения при дополнительной ИВТ, что делает ИВТ противопоказанной или требует немедленной гемостатической терапии в случае кровотечения. Хотя надежная и быстрая оценка антикоагуляции возможна при использовании антагонистов витамина К с использованием устройств на месте оказания медицинской помощи (PoC) (например, CoaguCheks®), это более сложно для пациентов с ПОАК.

Точное определение или исключение антикоагуляции имеет терапевтическое значение, поскольку оно влияет на применение специфических антидотов, таких как идаруцизумаб (для ингибиторов фактора IIa) и андексанет альфа (для ингибиторов фактора Ха). Устройства PoC крайне необходимы пациентам с ПОАК с острыми симптомами инсульта. Многие из этих пациентов, не имея возможности оценить уровень лекарств, не могут своевременно получить ИВТ. Эта ситуация особенно проблематична, когда достоверная информация об использовании ПОАК отсутствует из-за неспособности пациента или лица, осуществляющего уход, предоставить точную историю болезни.

Медицинская потребность:

Лечение пациентов с инсультом, получающих антикоагулянты, в условиях неотложной помощи нуждается в улучшении, чтобы быстро предоставлять соответствующую информацию о существующих пероральных антикоагулянтах, даже для использования ПОАК. ПОАК превзошли антагонисты витамина К в терапии фибрилляции предсердий, и около 3% населения в настоящее время принимают антикоагулянты ПОАК. Обычные лабораторные параметры коагуляции, включая МНО или АЧТВ, изменяются минимально у пациентов, получающих ПОАК, что затрудняет исключение или подтверждение назначения антикоагулянтов. В настоящее время не существует общедоступных рутинных лабораторных параметров или простой системы тестирования PoC. В настоящее время для оценки наличия и степени ПОАК требуются сложные, специфичные для вещества и калиброванные параметры коагуляции. Хромогенные анти-Ха-анализы для ингибиторов фактора Ха и модифицированные анализы тромбинового времени для дабигатрана (Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test) доступны, но только в нескольких центральных лабораториях высокого уровня, при этом получение результатов занимает не менее часа, при условии круглосуточной работы без выходных. наличие экстренного тестирования.

Таким образом, IVT у пациентов с острым инсультом, принимающих ПОАК, в основном возможна в центрах, где есть возможность оценки уровня препарата, и даже в этом случае она значительно откладывается. Эта дилемма приводит к тому, что значительное количество пациентов, поступающих в инсультные отделения по всей Германии, в конечном итоге не получают IVT, несмотря на соответствие критериям, либо из-за отсутствия эффективных антикоагулянтов, либо из-за неточного анамнеза пациентов. Этот сценарий особенно распространен у пациентов, у которых надежная информация об использовании ПОАК недоступна из-за отсутствия анамнеза пациента или лица, осуществляющего уход. Предоставление этим пациентам, первоначально не получавшим лечения из-за отсутствия достоверной информации, возможности воспользоваться идеальной терапией с потенциально значительным социально-экономическим эффектом за счет улучшения результатов и снижения зависимости, представляет собой серьезную проблему для последовательного увеличения показателей IVT во всех клиниках.

По оценкам, в Германии своевременное выявление пациентов с ПОАК и использование специфических антидотов может привести к увеличению частоты IVT на 6%. Еще большего увеличения можно ожидать для пациентов с ложноположительным анамнезом применения ПОАК.

Устройство для тестирования мочи на месте оказания медицинской помощи:

Потенциальным решением этой проблемы является система тестирования мочи на месте оказания медицинской помощи, предлагаемая DOASENSE - измерительный щуп DOAC. Эта система позволяет полуколичественное определение отдельных агентов ПОАК в моче пациента в течение 10 минут с помощью машины и является надежной. Клинически значимые концентрации ПОАК были исключены в предварительном исследовании DOASENSE, установив концентрацию >30 нг/мл в плазме с использованием спонтанных или катетеризированных образцов мочи. Тест основан на том факте, что все одобренные в настоящее время ПОАК фильтруются почками и секретируются в течение 1-2 часов. Два финансируемых фармацевтическими компаниями исследования с участием >800 и >100 пациентов соответственно продемонстрировали чувствительность и специфичность образцов мочи выше 95% по сравнению с масс-спектрометрией. Однако в этих исследованиях отсутствовало достаточное количество пациентов с инсультом и клинические характеристики, что делало их неубедительными для лечения пациентов с инсультом.

Специального исследования использования метода Dipstick при неотложном лечении пациентов с инсультом, особенно в качестве вспомогательного средства для принятия решения о тромболитической терапии, недостаточно. Это препятствует широкому применению этой потенциально ценной системы и ограничивает уход за пациентами. Таким образом, предлагаемое исследование направлено на применение метода тест-полоски ПОАК специально к пациентам, у которых последний прием ПОАК неясен на основании самоотчета или внешнего анамнеза, или когда прием ПОАК подтвержден, но не имеет достаточного антикоагулянтного эффекта, что делает ИВТ потенциальным вариантом лечения. .

Цели и этапы предлагаемой учебной программы:

Запланированный исследовательский проект преследует две цели, которые предполагается достичь в два последовательных этапа исследования:

На первом этапе исследования данные двух ранее опубликованных исследований будут специально изучены для пациентов с ишемическим инсультом, которые проходят лечение в нашем отделении инсульта. С этой целью пробы мочи и плазмы крови будут взяты одновременно у пациентов, принимавших и не принимавших прямой пероральный антикоагулянт (ПОАК), и эти пробы будут проанализированы с помощью анализа мочи DOASENSE и стандартного определения концентрации ДОАК, выполняемого в лаборатории коагуляции при Сайт Гиссена. Результаты будут коррелировать друг с другом. Для клинического обоснования процедуры в этой когорте пациентов необходимо обеспечить чувствительность и специфичность >95%.

На втором этапе тест DOAC Dipstick будет оцениваться параллельно с определением концентрации в плазме у пациентов с острым инсультом, поступивших в наше центральное отделение неотложной помощи, которым потенциально может быть полезен внутривенный тромболизис (IVT) (временной интервал с момента появления симптомов <4,5 часов) и имеют неясный или подтвержденный прием ПОАК. Благодаря корреляции между анализом Dipstick и концентрацией в плазме будет документирована экономия в режиме реального времени, достигнутая при использовании Dipstick в центральном отделении неотложной помощи (i), и будет проверено определенное количество пациентов, которые потенциально могут быть пролечены с помощью IVT через этот подход из-за данных о концентрации ПОАК ниже 30 нг/мл (ii).

Эти два анализа необходимы для того, чтобы (i) документировать значимость и специфичность («безопасность и осуществимость») устройства у пациентов с острым инсультом при обычном сопутствующем лечении, (ii) выявить потенциальную экономию времени при анализе мочи по сравнению с исследованием мочи. стандартное лабораторное определение в отделении неотложной помощи и (iii) продемонстрировать потенциальное увеличение частоты IVT в месте лечения. На следующем этапе (iv) будут определены конкретные случаи возникновения этих констелляций пациентов (т. е. как часто такая ситуация действительно возникает в повседневной практике), а также конкретные размеры эффекта (т. е. терапия по сравнению с отсутствием терапии в периферийных больницах и эффект более ранняя терапия в больницах максимальной медицинской помощи). На основании этого можно будет продолжить комплексное исследование фазы 3 с клиническими конечными точками.