Op urine gebaseerde point-of-care-testen voor directe orale anticoagulantia bij patiënten met een beroerte (UPTURN)

Beroerte is wereldwijd de tweede belangrijkste doodsoorzaak en de meest voorkomende oorzaak van verworven invaliditeit op volwassen leeftijd. Tijdens de acute fase van een ischemisch herseninfarct is het doel van de therapie het snel heropenen van het afgesloten vat door middel van herkanalisatieprocedures. Dit heeft tot doel de bloedtoevoer naar de penumbra, het weefsel rond de kern van het infarct, te herstellen met verminderde bloedtoevoer, en onomkeerbare schade te voorkomen. Bestaande benaderingen omvatten systemische trombolyse (intraveneuze trombolyse, IVT) met behulp van Actilyse® (rt-PA), de enige goedgekeurde en bewezen effectieve therapie die beschikbaar is binnen de eerste 4,5 uur. Mechanische trombectomie (endovasculaire trombectomie, EVT) is de afgelopen jaren ook toegepast bij zeer geselecteerde patiënten met occlusie van grote bloedvaten. Deze behandeling vereist echter interdisciplinaire centrumstructuren en gespecialiseerde, op beeldvorming gebaseerde patiëntenselectie. Niettemin hebben deze patiënten ook duidelijk baat bij eerdere of gelijktijdige IVT, waardoor dit decennialang de basis vormt van de zorg voor beroertes in Duitsland en wereldwijd.

Het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor IVT-behandeling blijft voor verbetering vatbaar en stabiliseert ongeveer 20% van alle patiënten met acute cerebrale ischemie, afhankelijk van het centrum en de regio. Verschillende redenen dragen hieraan bij, maar een van de belangrijkste oorzaken om IVT niet te overwegen (naast contra-indicaties zoals een vertraagde of onbekende periode voor het optreden van symptomen) is het groeiende deel van de patiënten (ongeveer 8%) die orale antistollingsmiddelen gebruiken of geen IVT kunnen krijgen vanwege de gebrek aan uitsluiting daarvan (bijvoorbeeld bij patiënten met veranderd bewustzijn of afasie). Volgens huidige schattingen hebben bijna 2 miljoen mensen in Duitsland orale antistolling nodig, met een stijgende trend.

Huidig ​​probleem:

De beschikbaarheid van orale antistollingsopties omvat vitamine K-antagonisten (bijv. Marcumar) en directe orale anticoagulantia (DOAC's). DOAC's worden op basis van hun mechanisme ingedeeld in twee subgroepen: Factor IIa-remmers (bijv. Dabigatran) en Factor Xa-remmers (bijv. Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban). Voor de behandeling van een beroerte is het van cruciaal belang om de aanwezigheid en de mate van antistolling te kennen, omdat dit het risico op bloedingen bij aanvullende IVT aanzienlijk verhoogt, waardoor IVT gecontra-indiceerd is of onmiddellijke hemostatische therapie vereist in geval van een bloeding. Hoewel een betrouwbare en snelle antistollingsbeoordeling mogelijk is met vitamine K-antagonisten die gebruik maken van point-of-care (PoC)-apparaten (bijv. CoaguCheks®), is dit een grotere uitdaging voor DOAC-patiënten.

De nauwkeurige bepaling of uitsluiting van antistolling is therapeutisch relevant omdat dit de toediening van stofspecifieke antidota zoals Idarucizumab (voor factor IIa-remmers) en Andexanet alfa (voor factor Xa-remmers) beïnvloedt. PoC-apparaten zijn dringend nodig voor DOAC-patiënten met acute symptomen van een beroerte. Veel van deze patiënten, die niet in staat zijn de medicijnniveaus te beoordelen, kunnen IVT niet tijdig krijgen. Deze situatie is vooral problematisch wanneer betrouwbare informatie over het DOAC-gebruik ontbreekt omdat de patiënt of zorgverlener niet in staat is een nauwkeurige geschiedenis te verstrekken.

Medische noodzaak:

De behandeling van patiënten met een beroerte die antistollingsmiddelen gebruiken in noodsituaties moet worden verbeterd om snel relevante informatie te verschaffen over bestaande orale antistollingsmiddelen, zelfs voor DOAC-gebruik. DOAC's hebben vitamine K-antagonisten bij atriale fibrillatietherapie overtroffen, en ongeveer 3% van de algemene bevolking wordt nu ontstold met DOAC's. Routinematige stollingslaboratoriumparameters, waaronder INR of aPTT, worden minimaal beïnvloed bij met DOAC behandelde patiënten, waardoor uitsluiting of bevestiging van antistolling lastig is. Er is momenteel geen wereldwijd beschikbare routinematige laboratoriumparameter of een eenvoudig PoC-testsysteem. Momenteel vereist het beoordelen van de aanwezigheid en omvang van DOAC complexe stofspecifieke en gekalibreerde coagulatieparameters. Chromogene anti-Xa-testen voor factor Xa-remmers en gemodificeerde trombinetijdtesten voor Dabigatran (Hemoclot® trombine-inhibitor-test) zijn beschikbaar, maar alleen in een paar centrale laboratoria van hoog niveau, waarbij de resultaten minstens een uur duren, ervan uitgaande dat 24/7 beschikbaarheid van noodtests.

IVT voor patiënten met een acute beroerte die DOAC's gebruiken, is daarom vooral haalbaar in centra met mogelijkheden voor beoordeling van de medicijnniveaus, en zelfs dan loopt het aanzienlijke vertraging op. Dit dilemma leidt ertoe dat een substantieel aantal patiënten in heel Duitsland wordt opgenomen op stroke-afdelingen die uiteindelijk geen IVT krijgen, ondanks dat ze aan de criteria voldoen, vanwege het ontbreken van effectieve antistolling of vanwege een onnauwkeurige patiëntgeschiedenis. Dit scenario komt vooral veel voor bij patiënten bij wie betrouwbare informatie over het DOAC-gebruik niet beschikbaar is vanwege een afwezige voorgeschiedenis van de patiënt of zorgverlener. Door deze patiënten, die aanvankelijk niet werden behandeld vanwege een gebrek aan geldige informatie, te laten profiteren van een ideale therapie met potentieel significante sociaal-economische impact door verbeterde resultaten en verminderde afhankelijkheid, vormt dit een aanzienlijke uitdaging voor het consistent verhogen van de IVT-percentages in alle klinieken.

In Duitsland wordt geschat dat tijdige identificatie van DOAC-patiënten en het gebruik van specifieke antidota zouden kunnen leiden tot een stijging van het IVT-percentage met 6%. Een nog grotere stijging kan worden verwacht bij patiënten met een vals positieve voorgeschiedenis van DOAC-gebruik.

Point-of-Care-testapparaat op urinebasis:

Een mogelijke oplossing voor dit probleem is het op urine gebaseerde point-of-care-testsysteem dat wordt aangeboden door DOASENSE: de DOAC-peilstok. Dit systeem maakt semi-kwantitatieve bepaling van individuele DOAC-agentia in de urine van patiënten binnen 10 minuten mogelijk, met behulp van een machine, en is betrouwbaar. Klinisch relevante DOAC-concentraties werden uitgesloten in een voorbereidend onderzoek door DOASENSE, waarbij een concentratie van >30 ng/ml in plasma werd vastgesteld met behulp van spontane of gekatheteriseerde urinemonsters. De test is gebaseerd op het feit dat alle momenteel goedgekeurde DOAC's door de nieren worden gefiltreerd en binnen 1-2 uur worden uitgescheiden. Twee door de farmaceutische industrie gefinancierde onderzoeken waarbij respectievelijk >800 en >100 patiënten betrokken waren, toonden een gevoeligheid en specificiteit voor urinemonsters aan van meer dan 95% vergeleken met massaspectrometrie. Bij deze onderzoeken ontbraken echter voldoende aantallen patiënten met een beroerte en ontbrak het aan klinische kenmerken, waardoor ze niet doorslaggevend waren voor de behandeling van patiënten met een beroerte.

Een specifiek onderzoek naar de Dipstick-methode bij de acute behandeling van patiënten met een beroerte, vooral als hulpmiddel bij de besluitvorming over trombolytische therapie, ontbreekt. Dit belemmert de wijdverbreide toepassing van dit potentieel waardevolle systeem en beperkt de patiëntenzorg. Daarom heeft dit voorgestelde onderzoek tot doel de DOAC Dipstick-methode specifiek toe te passen op patiënten bij wie de laatste DOAC-inname onduidelijk is op basis van zelfrapportage of externe geschiedenis, of bij wie de DOAC-inname wordt bevestigd maar onvoldoende antistollingseffect heeft, waardoor IVT een potentiële behandelingsoptie wordt. .

Doelen en fasen van het voorgestelde studieprogramma:

Het geplande onderzoeksproject streeft twee doelstellingen na, die in twee opeenvolgende studiefasen moeten worden gerealiseerd:

In de eerste fase van het onderzoek worden de gegevens uit twee eerder gepubliceerde onderzoeken specifiek onderzocht voor patiënten met een ischemische beroerte die op onze Stroke Unit worden behandeld. Hiertoe zullen gelijktijdig urine- en bloedplasmamonsters worden verzameld van patiënten met en zonder directe inname van orale anticoagulantia (DOAC), en deze monsters zullen worden geanalyseerd met behulp van de DOASENSE-urinetest en de standaard DOAC-concentratiebepaling uitgevoerd in het coagulatielaboratorium van het Gießen-site. De resultaten zullen met elkaar gecorreleerd worden. Voor de klinische vaststelling van de procedure moet binnen dit patiëntencohort een sensitiviteit en specificiteit van >95% worden geëist.

In de tweede fase zal de DOAC-peilstoktest parallel worden geëvalueerd met de bepaling van de plasmaconcentratie bij patiënten met een acute beroerte die zijn opgenomen op onze centrale spoedeisende hulp en die mogelijk baat kunnen hebben bij intraveneuze trombolyse (IVT) (tijdsbestek sinds het begin van de symptomen <4,5 uur) en een onduidelijke of bevestigde DOAC-inname heeft. Door de correlatie tussen Dipstick-analyse en plasmaconcentraties zullen de real-time besparingen die worden bereikt door het gebruik van de Dipstick op een centrale afdeling spoedeisende hulp worden gedocumenteerd (i), en zal een specifiek aantal patiënten worden geverifieerd die mogelijk met IVT kunnen worden behandeld via deze aanpak vanwege het bewijs van een DOAC-concentratie lager dan 30 ng/ml (ii).

Deze twee analyses zijn essentieel om (i) de betekenis en specificiteit ("veiligheid en haalbaarheid") van het apparaat te documenteren bij patiënten met een acute beroerte die vaak co-medicatie krijgen, (ii) de potentiële tijdsbesparing van urinetesten te detecteren in vergelijking met de standaard laboratoriumbepalingen in de acute zorgomgeving, en (iii) een daaruit voortvloeiende potentiële toename van het IVT-percentage op de behandellocatie aantonen. In een volgende stap zullen (iv) specifieke incidenties van deze patiëntenconstellaties (d.w.z. hoe vaak komt deze situatie daadwerkelijk voor in de dagelijkse praktijk) worden gegenereerd, en zullen specifieke effectgroottes (d.w.z. therapie versus geen therapie in perifere ziekenhuizen en het effect van eerdere therapie in ziekenhuizen met maximale zorg) zullen worden gemodelleerd. Op basis hiervan kan vervolgens een uitgebreide fase-3-studie met klinische eindpunten worden voortgezet.