Testes no local de atendimento baseados em urina para anticoagulantes orais diretos em pacientes com AVC (UPTURN)

O AVC é a segunda principal causa de morte em todo o mundo e a causa mais comum de incapacidade adquirida na idade adulta. Durante a fase aguda do infarto cerebral isquêmico, o objetivo da terapia é a rápida reabertura do vaso ocluído através de procedimentos de recanalização. O objetivo é restaurar o fluxo sanguíneo para a penumbra, o tecido que circunda o núcleo do infarto com suprimento sanguíneo reduzido, e prevenir danos irreversíveis. As abordagens estabelecidas incluem trombólise sistêmica (trombólise intravenosa, IVT) usando Actilyse® (rt-PA), que é a única terapia aprovada e comprovadamente eficaz disponível nas primeiras 4,5 horas. A trombectomia mecânica (trombectomia endovascular, TVE) também tem sido empregada nos últimos anos para pacientes altamente selecionados com oclusão de grandes vasos. No entanto, este tratamento requer estruturas de centros interdisciplinares e seleção especializada de pacientes baseada em imagens. No entanto, estes pacientes também beneficiam claramente de IVT prévia ou concomitante, tornando-a a base do tratamento do AVC na Alemanha e em todo o mundo durante décadas.

A taxa de pacientes elegíveis para tratamento de TIV continua a ser melhorável, estabilizando cerca de 20% de todos os pacientes com isquemia cerebral aguda, dependendo do centro e da região. Várias razões contribuem para isso, mas entre as principais causas para não considerar a IVT (além de contraindicações como janela de início de sintomas retardada ou desconhecida) está a fração crescente de pacientes (cerca de 8%) que estão em anticoagulação oral ou não podem receber IVT devido ao falta de exclusão do mesmo (por exemplo, em pacientes com alteração da consciência ou afasia). As estimativas atuais sugerem que quase 2 milhões de pessoas na Alemanha necessitam de anticoagulação oral, com uma tendência crescente.

Problema atual:

A disponibilidade de opções de anticoagulação oral inclui antagonistas da vitamina K (por exemplo, Marcumar) e anticoagulantes orais diretos (DOACs). Os DOACs são classificados em dois subgrupos com base no seu mecanismo: inibidores do fator IIa (por exemplo, dabigatrana) e inibidores do fator Xa (por exemplo, apixabana, rivaroxabana, edoxabana). Para o tratamento do AVC, é crucial conhecer a presença e extensão da anticoagulação porque aumenta significativamente o risco de sangramento sob IVT adicional, tornando a IVT contraindicada ou exigindo terapia hemostática imediata em caso de sangramento. Embora a avaliação confiável e rápida da anticoagulação seja possível com antagonistas da vitamina K usando dispositivos no local de atendimento (PoC) (por exemplo, CoaguCheks®), isso é mais desafiador para pacientes com DOAC.

A determinação precisa ou exclusão da anticoagulação é terapeuticamente relevante, uma vez que afeta a administração de antídotos específicos da substância, como Idarucizumab (para inibidores do Fator IIa) e Andexanet alfa (para inibidores do Fator Xa). Urgentemente necessários para pacientes com DOAC com sintomas agudos de AVC, os dispositivos PoC são essenciais. Muitos destes pacientes, por não terem a capacidade de avaliar os níveis dos medicamentos, não podem receber IVT em tempo hábil. Esta situação é particularmente problemática quando faltam informações confiáveis ​​sobre o uso de DOAC devido à incapacidade do paciente ou cuidador de fornecer um histórico preciso.

Necessidade médica:

O manejo de pacientes anticoagulados com AVC em ambientes de emergência precisa ser melhorado para fornecer rapidamente informações relevantes sobre a anticoagulação oral existente, mesmo para uso de DOAC. Os DOACs ultrapassaram os antagonistas da vitamina K na terapia de fibrilação atrial, e cerca de 3% da população em geral é agora anticoagulada com DOACs. Os parâmetros laboratoriais de coagulação de rotina, incluindo INR ou aPTT, são minimamente afetados em pacientes tratados com DOAC, tornando a exclusão ou confirmação da anticoagulação um desafio. Atualmente não há parâmetros laboratoriais de rotina disponíveis globalmente ou sistemas de teste PoC simples. Atualmente, a avaliação da presença e extensão do DOAC requer parâmetros complexos de coagulação calibrados e específicos da substância. Ensaios cromogênicos Anti-Xa para inibidores do Fator Xa e ensaios de tempo de trombina modificado para Dabigatrana (Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test) estão disponíveis, mas apenas em alguns laboratórios centrais de alto nível, com resultados demorando pelo menos uma hora, assumindo 24 horas por dia, 7 dias por semana disponibilidade de testes de emergência.

A TIV para pacientes com AVC agudo em uso de DOACs é, portanto, viável principalmente em centros com opções de avaliação do nível de medicamento e, mesmo assim, é consideravelmente atrasada. Este dilema leva a que um número substancial de pacientes sejam admitidos em unidades de AVC em toda a Alemanha e que, em última análise, não recebam IVT, apesar de cumprirem os critérios, devido à ausência de anticoagulação eficaz ou ao histórico impreciso do paciente. Este cenário é especialmente comum em pacientes onde informações confiáveis ​​sobre o uso de DOAC não estão disponíveis devido à ausência do paciente ou histórico de cuidador. Permitir que estes pacientes, inicialmente não tratados devido à falta de informação válida, beneficiem de uma terapia ideal com impacto socioeconómico potencialmente significativo através de melhores resultados e redução da dependência, representa um desafio significativo para o aumento consistente das taxas de TIV em todas as clínicas.

Na Alemanha, estima-se que a identificação oportuna de pacientes com DOAC e o uso de antídotos específicos poderiam levar a um aumento de 6% na taxa de TVI. Um aumento ainda maior pode ser esperado para pacientes com história falsamente positiva de uso de DOAC.

Dispositivo de teste no local de atendimento baseado em urina:

Uma solução potencial para este problema é o sistema de testes no local de atendimento baseado em urina oferecido pela DOASENSE – o DOAC Dipstick. Este sistema permite a determinação semiquantitativa de agentes DOAC individuais na urina do paciente em 10 minutos, auxiliado por uma máquina, e é confiável. As concentrações clinicamente relevantes de DOAC foram excluídas num estudo preliminar realizado pela DOASENSE, estabelecendo uma concentração de >30 ng/ml no plasma utilizando amostras de urina espontânea ou cateterizada. O teste baseia-se no fato de que todos os DOACs atualmente aprovados são filtrados por via renal e secretados em 1-2 horas. Dois estudos financiados pela indústria farmacêutica envolvendo >800 e >100 pacientes, respectivamente, demonstraram uma sensibilidade e especificidade para amostras de urina acima de 95% em comparação com a espectrometria de massa. No entanto, estes estudos não possuíam um número suficiente de pacientes com AVC e careciam de características clínicas, tornando-os inconclusivos para o tratamento de pacientes com AVC.

Falta uma investigação dedicada do método Dipstick no tratamento agudo de pacientes com AVC, especialmente como um auxílio à tomada de decisão para a terapia trombolítica. Isto dificulta a aplicação generalizada deste sistema potencialmente valioso e limita o atendimento ao paciente. Portanto, este estudo proposto visa aplicar o método DOAC Dipstick especificamente em pacientes onde a última ingestão de DOAC não é clara com base no autorrelato ou na história externa, ou onde a ingestão de DOAC é confirmada, mas carece de efeito anticoagulante suficiente, tornando assim a IVT uma opção de tratamento potencial .

Objetivos e Fases do Programa de Estudos Proposto:

O projeto de investigação previsto prossegue dois objetivos, que se pretende alcançar em duas fases consecutivas de estudo:

Na primeira fase do estudo, os dados de dois estudos publicados anteriormente serão examinados especificamente para pacientes com AVC isquêmico que estão sendo tratados em nossa Unidade de AVC. Para tanto, amostras de urina e plasma sanguíneo serão coletadas simultaneamente de pacientes com e sem ingestão direta de anticoagulante oral (DOAC), e essas amostras serão analisadas por meio do teste de urina DOASENSE e da determinação padrão da concentração de DOAC realizada no laboratório de coagulação do Local de Giessen. Os resultados serão correlacionados entre si. Para o estabelecimento clínico do procedimento, devem ser exigidas sensibilidade e especificidade >95% nesta coorte de pacientes.

Na segunda fase, o teste DOAC Dipstick será avaliado em paralelo com a determinação da concentração plasmática em pacientes com AVC agudo admitidos no nosso serviço de urgência central, que poderiam potencialmente beneficiar de trombólise intravenosa (TIV) (janela de tempo desde o início dos sintomas <4,5 horas) e têm ingestão incerta ou confirmada de DOAC. Através da correlação entre a análise do Dipstick e as concentrações plasmáticas, serão documentadas as economias em tempo real obtidas com o uso do Dipstick em um ambiente central de pronto-socorro (i), e será verificado um número específico de pacientes que poderiam potencialmente ser tratados com IVT através de esta abordagem devido à evidência de uma concentração de DOAC inferior a 30 ng/ml (ii).

Estas duas análises são essenciais para (i) documentar a importância e especificidade ("segurança e viabilidade") do dispositivo em pacientes com AVC agudo com medicação concomitante comum, (ii) detectar a potencial economia de tempo dos testes de urina em comparação com o determinação laboratorial padrão no ambiente de cuidados intensivos, e (iii) demonstrar um aumento potencial resultante na taxa de IVT no local de tratamento. Numa etapa posterior, (iv) serão geradas incidências específicas destas constelações de pacientes (ou seja, com que frequência esta situação realmente ocorre na prática diária) e tamanhos de efeito específicos (ou seja, terapia versus nenhuma terapia em hospitais periféricos e o efeito de terapia anterior em hospitais de cuidados máximos) será modelada. Com base nisso, um estudo abrangente de Fase 3 com desfechos clínicos poderá então ser avançado.