Testování přímých perorálních antikoagulancií u pacientů s cévní mozkovou příhodou na místě v moči (UPTURN)

Cévní mozková příhoda je celosvětově druhou nejčastější příčinou úmrtí a nejčastější příčinou získané invalidity v dospělosti. Během akutní fáze ischemického infarktu mozku je cílem terapie rychlé znovuotevření ucpané cévy pomocí rekanalizačních postupů. To má za cíl obnovit průtok krve do polostínu, tkáně obklopující infarktové jádro se sníženým prokrvením, a zabránit nevratnému poškození. Mezi zavedené přístupy patří systémová trombolýza (intravenózní trombolýza, IVT) s použitím Actilyse® (rt-PA), což je jediná schválená a prokázaná účinná terapie dostupná během prvních 4,5 hodin. Mechanická trombektomie (endovaskulární trombektomie, EVT) se v posledních letech používá také u vysoce selektovaných pacientů s okluzí velkých cév. Tato léčba však vyžaduje interdisciplinární struktury center a specializovaný výběr pacientů na základě zobrazení. Nicméně tito pacienti také jasně profitují z předchozí nebo souběžné IVT, což z ní dělá základ péče o cévní mozkovou příhodu v Německu a na celém světě po celá desetiletí.

Počet pacientů vhodných pro IVT léčbu se stále zlepšuje, stabilizuje se kolem 20 % všech pacientů s akutní cerebrální ischemií v závislosti na centru a regionu. Přispívají k tomu různé důvody, ale mezi primární příčiny neuvažování IVT (kromě kontraindikací, jako je opožděné nebo neznámé okno nástupu příznaků) patří rostoucí podíl pacientů (asi 8 %), kteří jsou na perorální antikoagulaci nebo nemohou podstoupit IVT kvůli nedostatek jejich vyloučení (např. u pacientů se změněným vědomím nebo afázií). Současné odhady naznačují, že téměř 2 miliony lidí v Německu vyžadují perorální antikoagulaci s rostoucím trendem.

Aktuální problém:

Dostupnost možností perorální antikoagulace zahrnuje antagonisty vitaminu K (např. Marcumar) a přímá perorální antikoagulancia (DOAC). DOAC jsou klasifikovány do dvou podskupin na základě jejich mechanismu: inhibitory faktoru IIa (např. Dabigatran) a inhibitory faktoru Xa (např. Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban). Pro léčbu cévní mozkové příhody je zásadní znát přítomnost a rozsah antikoagulace, protože významně zvyšuje riziko krvácení při dodatečné IVT, čímž je IVT kontraindikováno nebo vyžaduje okamžitou hemostatickou terapii v případě krvácení. Zatímco spolehlivé a rychlé hodnocení antikoagulace je možné s antagonisty vitaminu K pomocí zařízení point-of-care (PoC) (např. CoaguCheks®), pro pacienty s DOAC je to náročnější.

Přesné stanovení nebo vyloučení antikoagulace je terapeuticky důležité, protože ovlivňuje podávání látek specifických antidot, jako je Idarucizumab (pro inhibitory faktoru IIa) a Andexanet alfa (pro inhibitory faktoru Xa). Zařízení PoC, která jsou naléhavě potřebná pro pacienty s DOAC s akutními příznaky mrtvice, jsou nezbytná. Mnoho z těchto pacientů, kteří nemají schopnost posoudit hladiny léku, nemůže včas podstoupit IVT. Tato situace je zvláště problematická, když chybí spolehlivé informace o použití DOAC kvůli neschopnosti pacienta nebo ošetřovatele poskytnout přesnou anamnézu.

Lékařská potřeba:

Management pacientů s antikoagulační cévní mozkovou příhodou v pohotovostním prostředí potřebuje zlepšení, aby rychle poskytoval relevantní informace o existující perorální antikoagulaci, a to i pro použití DOAC. DOAC překonaly antagonisty vitaminu K v terapii fibrilace síní a asi 3 % obecné populace je nyní antikoagulováno DOAC. Parametry rutinní koagulační laboratoře, včetně INR nebo aPTT, jsou u pacientů léčených DOAC ovlivněny minimálně, takže vyloučení nebo potvrzení antikoagulace je náročné. V současnosti neexistuje žádný globálně dostupný rutinní laboratorní parametr ani jednoduchý testovací systém PoC. V současné době vyžaduje posouzení přítomnosti a rozsahu DOAC komplexní koagulační parametry specifické pro látku a kalibrované. Chromogenní Anti-Xa testy pro inhibitory faktoru Xa a modifikované testy trombinového času pro Dabigatran (Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test) jsou dostupné, ale pouze v několika centrálních laboratořích na vysoké úrovni, přičemž výsledky zaberou nejméně hodinu, za předpokladu 24/7 dostupnost nouzového testování.

IVT pro pacienty s akutní cévní mozkovou příhodou na DOAC je proto proveditelná hlavně v centrech s možnostmi hodnocení hladiny léku, ai tak je značně zpožděna. Toto dilema vede k přijetí značného počtu pacientů na iktové jednotky v celém Německu, kteří nakonec IVT nepodstoupí, přestože kritéria splňují, buď kvůli absenci účinné antikoagulace, nebo kvůli nepřesné anamnéze pacienta. Tento scénář je běžný zejména u pacientů, kde nejsou k dispozici spolehlivé informace o použití DOAC kvůli nepřítomnosti pacienta nebo pečovatele. Umožnit těmto pacientům, kteří zpočátku nebyli léčeni kvůli nedostatku platných informací, těžit z ideální terapie s potenciálně významným socioekonomickým dopadem prostřednictvím lepších výsledků a snížené závislosti, představuje významnou výzvu pro soustavné zvyšování míry IVT napříč klinikami.

V Německu se odhaduje, že včasná identifikace pacientů s DOAC a použití specifických antidot by mohlo vést k 6% zvýšení četnosti IVT. Ještě větší nárůst lze očekávat u pacientů s falešně pozitivní anamnézou užívání DOAC.

Testovací zařízení Point-of-Care založené na moči:

Potenciálním řešením tohoto problému je testovací systém založený na moči v místě péče, který nabízí DOASENSE - DOAC Dipstick. Tento systém umožňuje semikvantitativní stanovení jednotlivých látek DOAC v moči pacienta během 10 minut za pomoci přístroje a je spolehlivý. Klinicky relevantní koncentrace DOAC byly vyloučeny v předběžné studii DOASENSE, která stanovila koncentraci >30 ng/ml v plazmě za použití spontánních nebo katetrizovaných vzorků moči. Test je založen na skutečnosti, že všechny aktuálně schválené DOAC jsou ledvinami filtrovány a vylučovány během 1-2 hodin. Dvě farmakologicky financované studie zahrnující > 800 a > 100 pacientů prokázaly senzitivitu a specificitu pro vzorky moči nad 95 % ve srovnání s hmotnostní spektrometrií. Tyto studie však postrádaly dostatečný počet pacientů s cévní mozkovou příhodou a postrádaly klinické charakteristiky, což je činí neprůkaznými pro léčbu pacientů s cévní mozkovou příhodou.

Chybí specializované zkoumání metody Dipstick v akutní léčbě pacientů s cévní mozkovou příhodou, zejména jako pomůcka při rozhodování o trombolytické léčbě. To brání širokému použití tohoto potenciálně cenného systému a omezuje péči o pacienty. Cílem této navrhované studie je proto aplikovat metodu DOAC Dipstick specificky u pacientů, u kterých je poslední příjem DOAC nejasný na základě vlastního hlášení nebo externí anamnézy, nebo kde je příjem DOAC potvrzen, ale postrádá dostatečný antikoagulační účinek, takže IVT je potenciální možností léčby. .

Cíle a fáze navrhovaného studijního programu:

Plánovaný výzkumný projekt sleduje dva cíle, kterých má být dosaženo ve dvou po sobě jdoucích fázích studie:

V první fázi studie budou data ze dvou dříve publikovaných studií konkrétně zkoumána u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou, kteří jsou léčeni na naší iktové jednotce. Za tímto účelem budou pacientům s přímým perorálním antikoagulantem (DOAC) a bez něj současně odebírány vzorky moči a krevní plazmy a tyto vzorky budou analyzovány pomocí testu moči DOASENSE a standardního stanovení koncentrace DOAC provedeného v koagulační laboratoři Web Gießen. Výsledky budou vzájemně korelovány. Pro klinické zavedení postupu je v této kohortě pacientů požadována senzitivita a specificita > 95 %.

Ve druhé fázi bude test DOAC Dipstick vyhodnocen souběžně se stanovením plazmatické koncentrace u pacientů s akutní mrtvicí přijatých na naši centrální pohotovost, kteří by mohli mít potenciálně přínos z intravenózní trombolýzy (IVT) (časové okno od nástupu příznaků < 4,5 hodiny) a mají nejasný nebo potvrzený příjem DOAC. Prostřednictvím korelace mezi analýzou měrky a plazmatickými koncentracemi budou zdokumentovány úspory dosažené použitím měrky v reálném čase na centrálním pohotovostním oddělení (i) a bude ověřen konkrétní počet pacientů, kteří by potenciálně mohli být léčeni IVT prostřednictvím tento přístup kvůli důkazu koncentrace DOAC pod 30 ng/ml (ii).

Tyto dvě analýzy jsou nezbytné pro (i) zdokumentování významnosti a specifičnosti ("bezpečnosti a proveditelnosti") zařízení u pacientů s akutní mrtvicí s běžnou souběžnou medikací, (ii) pro zjištění potenciální časové úspory při testování moči ve srovnání s standardní laboratorní stanovení v prostředí akutní péče a (iii) prokázat výsledné potenciální zvýšení rychlosti IVT v místě ošetření. V dalším kroku budou generovány (iv) konkrétní výskyty těchto konstelací pacientů (tj. jak často se tato situace skutečně vyskytuje v každodenní praxi) a konkrétní velikosti účinku (tj. terapie versus žádná terapie v periferních nemocnicích a účinek dřívější terapie v nemocnicích s maximální péčí) bude modelována. Na základě toho lze pokročit v komplexní studii fáze 3 s klinickými cíli.