Przyłóżkowe badanie moczu na obecność bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych u pacjentów po udarze (UPTURN)

Udar mózgu jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów na świecie i najczęstszą przyczyną nabytej niepełnosprawności w wieku dorosłym. Celem terapii w ostrej fazie niedokrwiennego zawału mózgu jest szybkie ponowne otwarcie niedrożnego naczynia poprzez zabiegi rekanalizacji. Ma to na celu przywrócenie przepływu krwi do półcienia, tkanki otaczającej rdzeń zawału o zmniejszonym dopływie krwi, i zapobieżenie nieodwracalnym uszkodzeniom. Ustalone podejścia obejmują trombolizę ogólnoustrojową (tromboliza dożylna, IVT) z użyciem Actilyse® (rt-PA), która jest jedyną zatwierdzoną i udowodnioną skuteczną terapią dostępną w ciągu pierwszych 4,5 godziny. W ostatnich latach u wysoce wyselekcjonowanych pacjentów z niedrożnością dużych naczyń stosuje się także trombektomię mechaniczną (trombektomia wewnątrznaczyniowa, EVT). Leczenie to wymaga jednak interdyscyplinarnej struktury ośrodka i specjalistycznej selekcji pacjentów w oparciu o badania obrazowe. Niemniej jednak ci pacjenci również wyraźnie odnoszą korzyści z wcześniejszego lub jednoczesnego IVT, co czyni go od dziesięcioleci podstawą leczenia udaru w Niemczech i na całym świecie.

Odsetek pacjentów kwalifikujących się do leczenia IVT utrzymuje się na stałym poziomie, stabilizując się na poziomie około 20% wszystkich pacjentów z ostrym niedokrwieniem mózgu, w zależności od ośrodka i regionu. Przyczyniają się do tego różne przyczyny, ale jedną z głównych przyczyn nieuwzględnienia IVT (oprócz przeciwwskazań, takich jak opóźnione lub nieznane okno wystąpienia objawów) jest rosnąca część pacjentów (około 8%), którzy przyjmują doustne leki przeciwzakrzepowe lub nie mogą otrzymać IVT ze względu na brak ich wykluczenia (np. u pacjentów z zaburzeniami świadomości lub afazją). Aktualne szacunki wskazują, że w Niemczech prawie 2 miliony osób wymaga doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i tendencja wzrasta.

Aktualny problem:

Dostępność doustnych leków przeciwzakrzepowych obejmuje antagonistów witaminy K (np. Marcumar) i bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC). DOAC dzieli się na dwie podgrupy w oparciu o ich mechanizm: inhibitory czynnika IIa (np. Dabigatran) i inhibitory czynnika Xa (np. apiksaban, rywaroksaban, edoksaban). W leczeniu udaru kluczowa jest znajomość obecności i zakresu leczenia przeciwzakrzepowego, ponieważ znacznie zwiększa ono ryzyko krwawienia w przypadku dodatkowego IVT, co sprawia, że ​​IVT jest przeciwwskazane lub wymaga natychmiastowego leczenia hemostatycznego w przypadku krwawienia. Chociaż wiarygodna i szybka ocena leczenia przeciwzakrzepowego jest możliwa w przypadku antagonistów witaminy K za pomocą urządzeń przyłóżkowych (PoC) (np. CoaguCheks®), jest to trudniejsze w przypadku pacjentów z DOAC.

Dokładne określenie lub wykluczenie leczenia przeciwzakrzepowego ma znaczenie terapeutyczne, ponieważ wpływa na podawanie odtrutek specyficznych dla danej substancji, takich jak idarucyzumab (w przypadku inhibitorów czynnika IIa) i Andexanet alfa (w przypadku inhibitorów czynnika Xa). Urządzenia PoC, pilnie potrzebne pacjentom z DOAC z ostrymi objawami udaru, są niezbędne. Wielu z tych pacjentów, nie posiadających umiejętności oceny stężenia leku, nie może otrzymać IVT w odpowiednim czasie. Sytuacja ta jest szczególnie problematyczna, gdy brakuje wiarygodnych informacji na temat stosowania DOAC ze względu na niezdolność pacjenta lub opiekuna do przedstawienia dokładnego wywiadu.

Potrzeba medyczna:

Postępowanie z pacjentami po udarze otrzymującymi leki przeciwzakrzepowe w warunkach nagłych wymaga poprawy, aby szybko dostarczać odpowiednich informacji na temat istniejących doustnych leków przeciwzakrzepowych, nawet w przypadku stosowania DOAC. DOAC przewyższają antagonistów witaminy K w leczeniu migotania przedsionków i około 3% ogólnej populacji jest obecnie leczonych przeciwzakrzepowo za pomocą DOAC. Rutynowe laboratoryjne parametry krzepnięcia, w tym INR lub aPTT, są minimalnie zmienione u pacjentów leczonych DOAC, co utrudnia wykluczenie lub potwierdzenie leczenia przeciwzakrzepowego. Obecnie nie ma ogólnodostępnego rutynowego parametru laboratoryjnego ani prostego systemu testowego PoC. Obecnie ocena obecności i zasięgu DOAC wymaga złożonych, specyficznych dla substancji i skalibrowanych parametrów krzepnięcia. Chromogenne testy anty-Xa na obecność inhibitorów czynnika Xa i zmodyfikowane testy czasu trombiny dla dabigatranu (Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test) są dostępne, ale tylko w kilku centralnych laboratoriach wysokiego szczebla, a wyniki trwają co najmniej godzinę, przy założeniu, że działają one 24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu dostępność testów awaryjnych.

Dlatego też IVT u pacjentów ze świeżym udarem mózgu w DOAC jest możliwa głównie w ośrodkach oferujących możliwość oceny poziomu leku, a nawet wtedy jest znacznie opóźniona. Dylemat ten prowadzi do tego, że w całych Niemczech na oddziały udarowe przyjmuje się znaczną liczbę pacjentów, którzy ostatecznie nie otrzymują IVT pomimo spełnienia kryteriów z powodu braku skutecznej terapii przeciwzakrzepowej lub niedokładnego wywiadu chorobowego. Ten scenariusz jest szczególnie powszechny u pacjentów, u których wiarygodne informacje na temat stosowania DOAC nie są dostępne ze względu na brak historii pacjenta lub opiekuna. Umożliwienie tym pacjentom, początkowo nieleczonym z powodu braku wiarygodnych informacji, czerpania korzyści z idealnej terapii o potencjalnie znaczącym wpływie społeczno-ekonomicznym poprzez lepsze wyniki i zmniejszoną zależność, stanowi poważne wyzwanie dla konsekwentnego zwiększania wskaźników IVT we wszystkich klinikach.

Szacuje się, że w Niemczech wczesna identyfikacja pacjentów z DOAC i stosowanie specyficznych antidotów może doprowadzić do wzrostu częstości występowania IVT o 6%. Jeszcze większego wzrostu można spodziewać się w przypadku pacjentów z fałszywie dodatnim wywiadem dotyczącym stosowania DOAC.

Przyłóżkowe urządzenie do badania moczu na bazie moczu:

Potencjalnym rozwiązaniem tego problemu jest przyłóżkowy system badania moczu oferowany przez DOASENSE – DOAC Dipstick. System ten pozwala na półilościowe oznaczenie poszczególnych czynników DOAC w moczu pacjenta w ciągu 10 minut, przy pomocy maszyny, i jest niezawodny. Klinicznie istotne stężenia DOAC wykluczono we wstępnym badaniu przeprowadzonym przez DOASENSE, ustalając stężenie >30 ng/ml w osoczu przy użyciu próbek moczu spontanicznego lub cewnikowanego. Test opiera się na fakcie, że wszystkie obecnie zatwierdzone DOAC są filtrowane przez nerki i wydalane w ciągu 1-2 godzin. Dwa badania finansowane ze środków farmaceutycznych z udziałem odpowiednio >800 i >100 pacjentów wykazały czułość i swoistość dla próbek moczu powyżej 95% w porównaniu ze spektrometrią mas. Jednakże w badaniach tych brakowało wystarczającej liczby pacjentów po udarze i cech klinicznych, co czyni je niejednoznacznymi w sprawie leczenia pacjentów po udarze.

Brakuje szczegółowych badań dotyczących metody Dipstick w ostrym leczeniu pacjentów po udarze, zwłaszcza jako pomocy w podejmowaniu decyzji w sprawie terapii trombolitycznej. Utrudnia to powszechne stosowanie tego potencjalnie wartościowego systemu i ogranicza opiekę nad pacjentem. Dlatego też proponowane badanie ma na celu zastosowanie metody DOAC Dipstick szczególnie u pacjentów, u których ostatnie spożycie DOAC jest niejasne na podstawie samoopisu lub wywiadu zewnętrznego lub u których spożycie DOAC zostało potwierdzone, ale nie zapewnia wystarczającego działania przeciwzakrzepowego, co czyni IVT potencjalną opcją leczenia .

Cele i fazy proponowanego programu studiów:

Planowany projekt badawczy realizuje dwa cele, które mają zostać osiągnięte w dwóch kolejnych fazach badawczych:

W pierwszej fazie badania dane z dwóch wcześniej opublikowanych badań zostaną szczegółowo przeanalizowane pod kątem pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu leczonych na naszym oddziale udarowym. W tym celu od pacjentów nieprzyjmowanych bezpośrednio doustnych antykoagulantów (DOAC) i nieprzyjmowanych bezpośrednio doustnych antykoagulantów (DOAC) zostaną jednocześnie pobrane próbki moczu i osocza krwi, które zostaną poddane analizie za pomocą testu moczu DOASENSE oraz standardowego oznaczania stężenia DOAC wykonywanego w laboratorium koagulacji przy ul. miejsce w Gießen. Wyniki będą ze sobą skorelowane. Do klinicznego ustalenia procedury w tej kohorcie pacjentów wymagana jest czułość i swoistość > 95%.

W drugiej fazie test DOAC Dipstick będzie oceniany równolegle z oznaczaniem stężenia w osoczu u pacjentów ze świeżym udarem mózgu przyjętych na nasz centralny oddział ratunkowy, którzy mogliby potencjalnie odnieść korzyści z leczenia trombolizą dożylną (IVT) (okno czasowe od wystąpienia objawów <4,5 godziny) i mają niejasne lub potwierdzone spożycie DOAC. Dzięki korelacji między analizą wskaźnika paskowego a stężeniami w osoczu udokumentowane zostaną oszczędności w czasie rzeczywistym uzyskane dzięki zastosowaniu wskaźnika paskowego w centralnym oddziale ratunkowym (i) oraz zostanie zweryfikowana konkretna liczba pacjentów, którzy mogliby potencjalnie być leczeni IVT poprzez podejście to ze względu na dowody wskazujące na stężenie DOAC poniżej 30 ng/ml (ii).

Te dwie analizy są niezbędne, aby (i) udokumentować znaczenie i swoistość („bezpieczeństwo i wykonalność”) wyrobu u pacjentów ze świeżym udarem mózgu przy jednoczesnym stosowaniu powszechnych leków, (ii) wykryć potencjalną oszczędność czasu w przypadku badania moczu w porównaniu z standardowe oznaczenia laboratoryjne w warunkach ostrej opieki oraz (iii) wykazać wynikający z tego potencjalny wzrost częstości IVT w miejscu leczenia. Na dalszym etapie (iv) zostaną wygenerowane określone częstości występowania tych konstelacji pacjentów (tj. jak często taka sytuacja faktycznie występuje w codziennej praktyce) oraz określona wielkość efektu (tj. terapia w porównaniu z brakiem terapii w szpitalach peryferyjnych oraz wpływ wcześniejsze leczenie w szpitalach maksymalnej opieki) będą modelowane. Na tej podstawie można następnie przeprowadzić kompleksowe badanie fazy 3 z klinicznymi punktami końcowymi.