뇌졸중 환자의 직접 경구 항응고제에 대한 소변 기반 현장 진료 테스트 (UPTURN)

뇌졸중은 전 세계적으로 사망 원인 2위이며, 성인 후천성 장애의 가장 흔한 원인입니다. 허혈성 뇌경색의 급성기 동안 치료의 목표는 재관통술을 통해 막힌 혈관을 신속하게 다시 여는 것입니다. 이는 혈액 공급이 감소된 경색 중심부 주변 조직인 반그림자(penumbra)로의 혈류를 회복하고 돌이킬 수 없는 손상을 방지하는 것을 목표로 합니다. 확립된 접근법에는 처음 4.5시간 이내에 사용할 수 있는 유일하게 승인되고 입증된 효과적인 치료법인 Actilyse®(rt-PA)를 사용한 전신 혈전용해(정맥 혈전용해, IVT)가 포함됩니다. 기계적 혈전제거술(혈관내 혈전제거술, EVT)도 최근 몇 년 동안 거대 혈관 폐색이 있는 선별된 환자들에게 사용되었습니다. 그러나 이 치료에는 학제간 센터 구조와 전문적인 영상 기반 환자 선택이 필요합니다. 그럼에도 불구하고, 이 환자들은 이전 또는 동시 IVT의 혜택을 분명히 받았고 이는 수십 년 동안 독일 및 전 세계 뇌졸중 치료의 기초가 되었습니다.

IVT 치료에 적합한 환자의 비율은 센터 및 지역에 따라 전체 급성 뇌허혈 환자의 약 20%를 안정화하면서 여전히 개선 가능합니다. 이에 대한 다양한 이유가 있지만 IVT를 고려하지 않는 주요 원인 중(지연되거나 알려지지 않은 증상 발생 기간과 같은 금기사항 제외) 경구 항응고제를 사용 중이거나 IVT를 받을 수 없는 환자의 비율이 늘어나고 있습니다(약 8%). 이를 배제하지 못하는 경우(예: 의식 변화 또는 실어증 환자의 경우) 현재 추정에 따르면 독일에서는 거의 200만 명이 경구 항응고제를 필요로 하며 점점 증가하는 추세입니다.

현재 문제:

경구 항응고제 옵션에는 비타민 K 길항제(예: Marcumar)와 직접 경구 항응고제(DOAC)가 포함됩니다. DOAC는 메커니즘에 따라 인자 IIa 억제제(예: Dabigatran)와 인자 Xa 억제제(예: Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban)의 두 가지 하위 그룹으로 분류됩니다. 뇌졸중 치료의 경우 항응고제의 존재와 범위를 아는 것이 중요합니다. 항응고제는 추가 IVT 하에서 출혈 위험을 크게 증가시켜 IVT를 금기시하거나 출혈이 발생한 경우 즉각적인 지혈 요법이 필요하기 때문입니다. PoC(현장 진료) 장치(예: CoaguCheks®)를 사용하여 비타민 K 길항제를 사용하면 신뢰할 수 있고 신속한 항응고 평가가 가능하지만 DOAC 환자에게는 이것이 더 어렵습니다.

항응고제의 정확한 결정 또는 배제는 Idarucizumab(인자 IIa 억제제의 경우) 및 Andexanet alfa(인자 Xa 억제제의 경우)와 같은 물질 특이적 해독제의 투여에 영향을 미치기 때문에 치료적으로 관련이 있습니다. 급성 뇌졸중 증상이 있는 DOAC 환자에게 시급히 필요한 PoC 장치는 필수적입니다. 약물 수준을 평가할 능력이 부족한 이들 환자 중 상당수는 적시에 IVT를 받을 수 없습니다. 이러한 상황은 환자나 간병인이 정확한 기록을 제공할 수 없어 DOAC 사용에 대한 신뢰할 수 있는 정보가 없을 때 특히 문제가 됩니다.

의료적 필요:

응급 상황에서 항응고제 뇌졸중 환자 관리는 DOAC 사용 시에도 기존 경구용 항응고제에 대한 관련 정보를 신속하게 제공하기 위한 개선이 필요합니다. DOAC는 심방세동 치료에서 비타민 K 길항제를 능가했으며, 현재 일반 인구의 약 3%가 DOAC로 항응고 치료를 받고 있습니다. INR 또는 aPTT를 포함한 일상적인 응고 실험실 매개변수는 DOAC로 치료받은 환자에게 최소한의 영향을 미치므로 항응고제를 배제하거나 확인하는 것이 어렵습니다. 현재 전 세계적으로 사용 가능한 일상적인 실험실 매개변수나 간단한 PoC 테스트 시스템은 없습니다. 현재 DOAC의 존재와 범위를 평가하려면 복잡한 물질별 보정된 응고 매개변수가 필요합니다. Xa 인자 억제제에 대한 발색성 항-Xa 분석과 다비가트란에 대한 수정된 트롬빈 시간 분석(Hemoclot® 트롬빈 억제제 테스트)은 소수의 고급 중앙 실험실에서만 가능하며 결과는 연중무휴로 가정할 때 최소 1시간이 소요됩니다. 긴급 테스트 가능 여부.

따라서 DOAC의 급성 뇌졸중 환자에 대한 IVT는 약물 수준 평가 옵션이 있는 센터에서 주로 실행 가능하지만, 그럼에도 불구하고 상당히 지연됩니다. 이러한 딜레마로 인해 독일 전역에서 뇌졸중 병동에 입원한 상당수의 환자가 기준을 충족했음에도 불구하고 효과적인 항응고제가 없거나 부정확한 환자 병력으로 인해 결국 IVT를 받지 못하게 되었습니다. 이 시나리오는 환자 또는 간병인 병력이 없어 DOAC 사용에 대한 신뢰할 수 있는 정보를 사용할 수 없는 환자에게 특히 일반적입니다. 유효한 정보가 부족하여 처음에는 치료를 받지 못한 이러한 환자가 향상된 결과와 의존성 감소를 통해 잠재적으로 상당한 사회 경제적 영향을 미치는 이상적인 치료법의 혜택을 누릴 수 있도록 하는 것은 병원 전체에서 지속적으로 IVT 비율을 높이는 데 중요한 과제입니다.

독일에서는 DOAC 환자를 적시에 식별하고 특정 해독제를 사용하면 IVT 비율이 6% 증가할 수 있는 것으로 추정됩니다. DOAC 사용에 대한 위양성 병력이 있는 환자의 경우 훨씬 더 큰 증가가 예상될 수 있습니다.

소변 기반 현장 진단 장치:

이 문제에 대한 잠재적인 해결책은 DOASENSE에서 제공하는 소변 기반 현장 진단 테스트 시스템(DOAC Dipstick)입니다. 이 시스템을 사용하면 기계의 도움을 받아 10분 이내에 환자 소변 내 개별 DOAC 제제를 반정량적으로 측정할 수 있으며 신뢰할 수 있습니다. 임상적으로 관련된 DOAC 농도는 DOASENSE의 예비 연구에서 제외되었으며, 자연 소변 샘플이나 카테터 삽입 소변 샘플을 사용하여 혈장 농도를 >30ng/ml로 설정했습니다. 이 테스트는 현재 승인된 모든 DOAC가 신장 여과되어 1~2시간 내에 분비된다는 사실에 기초합니다. 800명 초과 및 100명 초과 환자를 대상으로 한 두 개의 제약 자금 지원 연구에서는 질량 분석법에 비해 소변 샘플에 대한 민감도와 특이도가 95% 이상인 것으로 나타났습니다. 그러나 이들 연구에서는 뇌졸중 환자 수가 충분하지 않았고, 임상적 특성도 부족하여 뇌졸중 환자 치료에 대한 결론을 내리기가 어려웠습니다.

뇌졸중 환자의 급성 치료, 특히 혈전용해 치료에 대한 의사 결정 지원에 딥스틱 방법에 대한 전담 조사가 부족합니다. 이는 잠재적으로 가치 있는 시스템의 광범위한 적용을 방해하고 환자 치료를 제한합니다. 따라서 본 연구에서는 자기 보고나 외부 병력에 근거하여 마지막 DOAC 섭취가 불분명하거나 DOAC 섭취가 확인되었으나 항응고 효과가 부족한 환자에게 DOAC Dipstick 방법을 적용하여 IVT를 잠재적인 치료 옵션으로 삼는 것을 목표로 한다. .

제안된 연구 프로그램의 목표 및 단계:

계획된 연구 프로젝트는 두 가지 연속적인 연구 단계를 통해 달성하려는 두 가지 목표를 추구합니다.

연구의 첫 번째 단계에서는 이전에 발표된 두 가지 연구의 데이터를 뇌졸중 부서에서 치료받고 있는 허혈성 뇌졸중 환자에 대해 구체적으로 조사할 것입니다. 이를 위해 직접 경구용 항응고제(DOAC)를 섭취한 환자와 그렇지 않은 환자로부터 소변 및 혈장 검체를 동시에 채취하고, 이 검체를 DOASENSE 소변 검사와 병원 응고 실험실에서 수행되는 표준 DOAC 농도 측정을 사용하여 분석합니다. 기센 사이트. 결과는 서로 연관되어 있을 것입니다. 절차의 임상적 확립을 위해서는 이 환자 코호트 내에서 >95%의 민감도와 특이도가 요구됩니다.

두 번째 단계에서는 DOAC 딥스틱 테스트가 중앙 응급실에 입원한 급성 뇌졸중 환자의 혈장 농도 측정과 병행하여 평가될 예정입니다. 이 환자는 정맥 혈전용해술(IVT)(증상 발병 후 기간 <4.5시간)으로 잠재적으로 혜택을 볼 수 있으며 DOAC 섭취가 불분명하거나 확인되었습니다. 딥스틱 분석과 혈장 농도 사이의 상관관계를 통해 중앙 응급실 환경에서 딥스틱을 사용하여 달성한 실시간 절감 효과를 문서화하고(i), IVT를 통해 잠재적으로 치료할 수 있는 특정 환자 수를 확인할 것입니다. 이 접근법은 DOAC 농도가 30ng/ml 미만이라는 증거로 인해 발생합니다(ii).

이 두 가지 분석은 (i) 일반적인 공동 약물 치료를 받는 급성 뇌졸중 환자에서 장치의 중요성과 특이성("안전성 및 타당성")을 문서화하고, (ii) 소변 검사의 잠재적인 시간 절약을 탐지하기 위해 필수적입니다. 급성 치료 환경의 표준 실험실 결정, (iii) 치료 현장에서 IVT 비율의 잠재적인 증가를 입증합니다. 추가 단계에서는 (iv) 이러한 환자 집단의 특정 발생률(즉, 일상 진료에서 이러한 상황이 실제로 얼마나 자주 발생하는지)이 생성되고 특정 효과 크기(즉, 주변 병원에서 치료 대 무치료 및 최대 치료 병원의 초기 치료)가 모델링될 것입니다. 이를 바탕으로 임상적 종말점이 있는 포괄적인 3상 연구를 진행할 수 있습니다.