Urin-baseret Point-of-Care-test for direkte orale antikoagulantia hos patienter med slagtilfælde (UPTURN)

Slagtilfælde er den næststørste dødsårsag på verdensplan og den mest almindelige årsag til erhvervet handicap i voksenalderen. Under den akutte fase af iskæmisk hjerneinfarkt er målet med terapien hurtig genåbning af det okkluderede kar gennem rekanaliseringsprocedurer. Dette har til formål at genoprette blodgennemstrømningen til penumbra, vævet, der omgiver infarktkernen med nedsat blodforsyning, og forhindre irreversibel skade. Etablerede tilgange omfatter systemisk trombolyse (intravenøs trombolyse, IVT) ved brug af Actilyse® (rt-PA), som er den eneste godkendte og dokumenterede effektive behandling, der er tilgængelig inden for de første 4,5 timer. Mekanisk trombektomi (endovaskulær trombektomi, EVT) har også været anvendt i de senere år til højt udvalgte patienter med storkarokklusion. Denne behandling kræver dog tværfaglige centerstrukturer og specialiseret billeddiagnostisk patientudvælgelse. Ikke desto mindre har disse patienter også klart gavn af tidligere eller samtidig IVT, hvilket gør det til grundlaget for slagtilfældebehandling i Tyskland og på verdensplan i årtier.

Antallet af patienter, der er berettiget til IVT-behandling, kan stadig forbedres og stabiliserer omkring 20 % af alle patienter med akut cerebral iskæmi, afhængigt af center og region. Forskellige årsager bidrager til dette, men blandt de primære årsager til ikke at overveje IVT (udover kontraindikationer som forsinket eller ukendt symptomdebutvindue) er den voksende andel af patienter (ca. 8%), som er på oral antikoagulering eller ikke kan modtage IVT pga. manglende udelukkelse heraf (f.eks. hos patienter med ændret bevidsthed eller afasi). Aktuelle skøn tyder på, at næsten 2 millioner mennesker i Tyskland har brug for oral antikoagulering, med en stigende tendens.

Aktuelt problem:

Tilgængeligheden af ​​orale antikoaguleringsmuligheder omfatter vitamin K-antagonister (f.eks. Marcumar) og direkte orale antikoagulantia (DOAC'er). DOAC'er er klassificeret i to undergrupper baseret på deres mekanisme: Faktor IIa-hæmmere (f.eks. Dabigatran) og Faktor Xa-hæmmere (f.eks. Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban). For slagtilfældebehandling er det afgørende at kende tilstedeværelsen og omfanget af antikoagulering, fordi det markant øger risikoen for blødning under yderligere IVT, hvilket gør IVT kontraindiceret eller kræver øjeblikkelig hæmostatisk behandling i tilfælde af blødning. Selvom pålidelig og hurtig antikoaguleringsvurdering er mulig med vitamin K-antagonister ved hjælp af point-of-care (PoC)-enheder (f.eks. CoaguCheks®), er dette mere udfordrende for DOAC-patienter.

Den nøjagtige bestemmelse eller udelukkelse af antikoagulering er terapeutisk relevant, da det påvirker administrationen af ​​stofspecifikke modgifte som Idarucizumab (til faktor IIa-hæmmere) og Andexanet alfa (til faktor Xa-hæmmere). Det er et presserende behov for DOAC-patienter med symptomer på akut slagtilfælde, PoC-enheder er afgørende. Mange af disse patienter, der mangler evnen til at vurdere lægemiddelniveauer, kan ikke modtage IVT i tide. Denne situation er især problematisk, når pålidelige oplysninger om DOAC-brug er fraværende på grund af patientens eller plejepersonalets manglende evne til at give en nøjagtig historie.

Medicinsk behov:

Behandling af patienter med antikoaguleret slagtilfælde i nødsituationer skal forbedres for hurtigt at kunne give relevant information om eksisterende oral antikoagulering, selv til DOAC-brug. DOAC'er har overgået vitamin K-antagonister i atrieflimrenbehandling, og omkring 3% af den generelle befolkning er nu antikoaguleret med DOAC'er. Rutinekoagulationslaboratorieparametre, inklusive INR eller aPTT, påvirkes minimalt hos DOAC-behandlede patienter, hvilket gør udelukkelse eller bekræftelse af antikoagulering udfordrende. Der er i øjeblikket ingen globalt tilgængelig rutinelaboratorieparameter eller ligetil PoC-testsystem. På nuværende tidspunkt kræver vurdering af DOAC-tilstedeværelse og omfang komplekse stofspecifikke og kalibrerede koagulationsparametre. Kromogene anti-Xa-assays for faktor Xa-hæmmere og modificerede thrombintidsassays for Dabigatran (Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test) er tilgængelige, men kun i nogle få centrale laboratorier på højt niveau, med resultater, der tager mindst en time, forudsat 24/7 tilgængelighed af nødprøvning.

IVT til patienter med akut slagtilfælde på DOAC'er er derfor hovedsageligt muligt i centre med muligheder for vurdering af lægemiddelniveau, og selv da er det betydeligt forsinket. Dette dilemma fører til, at et betydeligt antal patienter bliver indlagt på slagtilfælde over hele Tyskland, som i sidste ende ikke modtager IVT, på trods af opfyldelse af kriterierne, enten på grund af fraværet af effektiv antikoagulering eller unøjagtig patienthistorie. Dette scenarie er især almindeligt hos patienter, hvor pålidelige oplysninger om DOAC-brug ikke er tilgængelige på grund af manglende patient- eller omsorgspersonhistorie. At gøre det muligt for disse patienter, der oprindeligt ikke blev behandlet på grund af mangel på valid information, at drage fordel af en ideel terapi med potentielt betydelig socioøkonomisk effekt gennem forbedrede resultater og reduceret afhængighed, udgør en væsentlig udfordring for at øge IVT-raterne konsekvent på tværs af klinikker.

I Tyskland anslås det, at rettidig identifikation af DOAC-patienter og brugen af ​​specifikke modgift kan føre til en stigning på 6 % i IVT-raten. En endnu større stigning kan forventes for patienter med en falsk positiv historie med DOAC-brug.

Urinbaseret Point-of-Care-testenhed:

En potentiel løsning på dette problem er det urin-baserede point-of-care testsystem, der tilbydes af DOASENSE - DOAC Dipstick. Dette system muliggør semikvantitativ bestemmelse af individuelle DOAC-midler i patienturin inden for 10 minutter, hjulpet af en maskine og er pålideligt. Klinisk relevante DOAC-koncentrationer blev udelukket i et foreløbigt studie af DOASENSE, der fastsatte en koncentration på >30 ng/ml i plasma ved brug af enten spontane eller kateteriserede urinprøver. Testen er baseret på, at alle aktuelt godkendte DOAC'er nyrefiltreres og udskilles inden for 1-2 timer. To lægemiddelfinansierede undersøgelser, der involverede henholdsvis >800 og >100 patienter, viste en sensitivitet og specificitet for urinprøver på over 95 % sammenlignet med massespektrometri. Disse undersøgelser manglede imidlertid et tilstrækkeligt antal patienter med slagtilfælde og manglede kliniske karakteristika, hvilket gør dem inkonklusive til behandling af patienter med slagtilfælde.

Der mangler en dedikeret undersøgelse af Dipstick-metoden ved akut behandling af apopleksipatienter, især som beslutningshjælp til trombolytisk behandling. Dette hæmmer den udbredte anvendelse af dette potentielt værdifulde system og begrænser patientbehandlingen. Derfor sigter denne foreslåede undersøgelse på at anvende DOAC Dipstick-metoden specifikt til patienter, hvor det sidste DOAC-indtag er uklart baseret på selvrapportering eller ekstern historie, eller hvor DOAC-indtag er bekræftet, men mangler tilstrækkelig antikoagulerende effekt, hvilket gør IVT til en potentiel behandlingsmulighed .

Mål og faser af det foreslåede studieprogram:

Det planlagte forskningsprojekt forfølger to mål, som skal nås i to på hinanden følgende undersøgelsesfaser:

I første fase af studiet vil data fra to tidligere offentliggjorte studier blive undersøgt specifikt for patienter med iskæmisk slagtilfælde, som er i behandling i vores slagtilfælde. Til dette formål vil urin- og blodplasmaprøver blive indsamlet samtidigt fra patienter med og uden direkte oralt antikoagulant (DOAC) indtag, og disse prøver vil blive analyseret ved hjælp af DOASENSE urintest og standard DOAC koncentrationsbestemmelse udført i koagulationslaboratoriet på Giessen site. Resultaterne vil blive korreleret med hinanden. For den kliniske etablering af proceduren kræves en sensitivitet og specificitet på >95 % inden for denne patientkohorte.

I anden fase vil DOAC Dipstick-testen blive evalueret parallelt med plasmakoncentrationsbestemmelse hos patienter med akut slagtilfælde indlagt på vores centrale akutmodtagelse, som potentielt kan have gavn af intravenøs trombolyse (IVT) (tidsvindue siden symptomdebut <4,5 timer) og har uklart eller bekræftet DOAC-indtag. Gennem sammenhængen mellem Dipstick-analyse og plasmakoncentrationer vil de realtidsbesparelser, der opnås ved at bruge Dipstick i en central akutafdeling, blive dokumenteret (i), og et specifikt antal patienter vil blive verificeret, som potentielt kan behandles med IVT vha. denne tilgang på grund af beviser for en DOAC-koncentration under 30 ng/ml (ii).

Disse to analyser er essentielle for (i) at dokumentere betydningen og specificiteten ("sikkerhed og gennemførlighed") af enheden hos patienter med akut slagtilfælde med almindelig samtidig medicinering, (ii) påvise de potentielle tidsbesparelser ved urintestning sammenlignet med standard laboratoriebestemmelse i det akutte plejemiljø, og (iii) påvise en resulterende potentiel stigning i IVT-frekvensen på behandlingsstedet. I et yderligere trin vil der blive genereret (iv) specifikke forekomster af disse patientkonstellationer (dvs. hvor ofte forekommer denne situation faktisk i daglig praksis), og specifikke effektstørrelser (dvs. terapi versus ingen terapi på perifere hospitaler og effekten af tidligere terapi på hospitaler med maksimal pleje) vil blive modelleret. På baggrund af dette kan et omfattende fase-3 studie med kliniske endepunkter så avanceres.