Virtsaan perustuva hoitopistetestaus suorille suun kautta otetuille antikoagulanteille aivohalvauspotilailla (UPTURN)

Aivohalvaus on toiseksi yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti ja yleisin aikuisiän hankittujen vammojen syy. Ikeemisen aivoinfarktin akuutin vaiheen aikana hoidon tavoitteena on tukkeutuneen suonen nopea avaaminen uudelleen rekanalisointitoimenpiteiden avulla. Tämän tarkoituksena on palauttaa verenkierto penumbraan, infarktin ydintä ympäröivään kudokseen heikentyneellä verenkierrolla, ja estää peruuttamattomia vaurioita. Vakiintuneita lähestymistapoja ovat systeeminen trombolyysi (intravenoosinen trombolyysi, IVT) Actilyse®:llä (rt-PA), joka on ainoa hyväksytty ja todistetusti tehokas hoito, joka on saatavilla ensimmäisten 4,5 tunnin aikana. Mekaanista trombektomiaa (endovaskulaarinen trombektomia, EVT) on myös käytetty viime vuosina erittäin valituille potilaille, joilla on suuri suonen tukos. Tämä hoito vaatii kuitenkin monitieteisiä keskusrakenteita ja erikoistunutta kuvantamiseen perustuvaa potilasvalintaa. Siitä huolimatta nämä potilaat hyötyvät selvästi myös aiemmasta tai samanaikaisesta IVT:stä, mikä tekee siitä aivohalvauksen hoidon perustan Saksassa ja maailmanlaajuisesti vuosikymmeniä.

IVT-hoitoon oikeutettujen potilaiden määrä pysyy parantuvana ja vakiinnuttanut noin 20 % kaikista akuutin aivoiskemian potilaista keskuksen ja alueen mukaan. Tähän vaikuttavat monet monet syyt, mutta keskeisiä syitä siihen, miksi IVT ei harkita (vasta-aiheiden, kuten viivästyneiden tai tuntemattomien oireiden alkamisikkunan lisäksi), on kasvava osa potilaista (noin 8 %), jotka saavat oraalista antikoagulaatiota tai jotka eivät voi saada IVT-hoitoa sen poissulkemisen puute (esim. potilailla, joilla on muuttunut tajunta tai afasia). Nykyiset arviot viittaavat siihen, että lähes 2 miljoonaa ihmistä Saksassa tarvitsee oraalista antikoagulaatiota, mikä on lisääntymässä.

Nykyinen ongelma:

Suun kautta otettavat antikoagulantit sisältävät K-vitamiiniantagonistit (esim. Marcumar) ja suorat oraaliset antikoagulantit (DOAC). DOAC:t luokitellaan kahteen alaryhmään niiden mekanismin perusteella: tekijä IIa:n estäjät (esim. dabigatraani) ja tekijä Xa:n estäjät (esim. apiksabaani, rivaroksabaani, edoksabaani). Aivohalvauksen hoidossa on tärkeää tietää antikoagulaation olemassaolo ja laajuus, koska se lisää merkittävästi verenvuodon riskiä lisä IVT:ssä, mikä tekee IVT:stä vasta-aiheisen tai vaatii välitöntä hemostaattista hoitoa verenvuodon sattuessa. Vaikka luotettava ja nopea antikoagulaatioarviointi on mahdollista K-vitamiiniantagonisteilla käyttämällä point-of-care (PoC) -laitteita (esim. CoaguCheks®), tämä on haastavampaa DOAC-potilaille.

Antikoagulaation tarkka määrittäminen tai poissulkeminen on terapeuttisesti tärkeää, koska se vaikuttaa ainespesifisten vastalääkkeiden, kuten idarusitsumabin (tekijä IIa:n estäjät) ja andeksanetti alfan (tekijä Xa:n estäjät), antamiseen. PoC-laitteet ovat välttämättömiä DOAC-potilaille, joilla on akuutteja aivohalvausoireita. Monet näistä potilaista, joilla ei ole kykyä arvioida lääketasoja, eivät voi saada IVT ajoissa. Tämä tilanne on erityisen ongelmallinen, kun luotettavaa tietoa DOAC:n käytöstä puuttuu, koska potilas tai hoitaja ei pysty tarjoamaan tarkkaa historiaa.

Lääketieteellinen tarve:

Antikoaguloituneiden aivohalvauspotilaiden hoitoa hätätilanteessa on parannettava, jotta voidaan tarjota nopeasti olennaista tietoa olemassa olevista oraalisista antikoagulanteista, jopa DOAC-käytössä. DOAC:t ovat ohittaneet K-vitamiiniantagonistit eteisvärinähoidossa, ja noin 3 % väestöstä on nyt antikoaguloitunut DOAC:illa. Rutiininomaiset hyytymislaboratorioparametrit, mukaan lukien INR tai aPTT, vaikuttavat minimaalisesti DOAC-hoitoa saavilla potilailla, mikä tekee antikoagulaation poissulkemisesta tai vahvistamisesta haastavaa. Tällä hetkellä ei ole maailmanlaajuisesti saatavilla rutiinilaboratorioparametria tai suoraviivaista PoC-testijärjestelmää. Tällä hetkellä DOAC:n läsnäolon ja laajuuden arvioiminen vaatii monimutkaisia ​​ainekohtaisia ​​ja kalibroituja hyytymisparametreja. Kromogeenisiä anti-Xa-määrityksiä tekijä Xa:n estäjille ja modifioituja trombiiniaikamäärityksiä dabigatraanille (Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test) on saatavilla, mutta vain muutamassa korkean tason keskuslaboratoriossa. Tulokset vievät vähintään tunnin, olettaen 24/7 hätätestien saatavuus.

Akuuttien aivohalvauspotilaiden IVT DOAC:illa on siksi mahdollista pääasiassa keskuksissa, joissa on lääketason arviointivaihtoehtoja, ja silloinkin se viivästyy huomattavasti. Tämä dilemma johtaa siihen, että huomattava määrä potilaita otetaan aivohalvausosastoille kaikkialla Saksassa, jotka eivät lopulta saa IVT-hoitoa, vaikka kriteerit täyttävät joko tehokkaan antikoagulantin puuttumisen tai epätarkan potilashistorian vuoksi. Tämä skenaario on erityisen yleinen potilailla, joilla ei ole saatavilla luotettavaa tietoa DOAC:n käytöstä, koska potilas tai hoitaja ei ole poissa. Mahdollisuus saada nämä potilaat, joita ei alun perin ollut hoidettu pätevän tiedon puutteen vuoksi, voivat hyötyä ihanteellisesta hoidosta, jolla on mahdollisesti merkittäviä sosioekonomisia vaikutuksia parempien tulosten ja vähentyneen riippuvuuden ansiosta, on merkittävä haaste ammatillisen koulutuksen osuuden jatkuvalle lisäämiselle kaikissa klinikoissa.

Saksassa on arvioitu, että DOAC-potilaiden oikea-aikainen tunnistaminen ja spesifisten vastalääkkeiden käyttö voivat johtaa 6 %:n nousuun IVT-asteessa. Vielä suurempaa kasvua voidaan odottaa potilailla, joilla on virheellisesti positiivinen DOAC-käyttöhistoria.

Virtsaan perustuva hoitopistetestauslaite:

Mahdollinen ratkaisu tähän ongelmaan on DOASENSE:n tarjoama virtsaan perustuva hoitopistetestausjärjestelmä - DOAC-mittatikku. Tämä järjestelmä mahdollistaa yksittäisten DOAC-aineiden puolikvantitatiivisen määrittämisen potilaan virtsasta 10 minuutissa koneen avulla ja on luotettava. Kliinisesti merkitykselliset DOAC-pitoisuudet suljettiin pois DOASENSE:n alustavassa tutkimuksessa, jossa plasman konsentraatioksi asetettiin >30 ng/ml joko spontaaneja tai katetrisoituja virtsanäytteitä. Testi perustuu siihen, että kaikki tällä hetkellä hyväksytyt DOAC:t suodatetaan munuaisten kautta ja erittyvät 1-2 tunnin kuluessa. Kaksi lääkerahoitteista tutkimusta, joihin osallistui > 800 ja > 100 potilasta, osoittivat virtsanäytteiden herkkyyden ja spesifisyyden olevan yli 95 % verrattuna massaspektrometriaan. Näistä tutkimuksista puuttui kuitenkin riittävä määrä aivohalvauspotilaita ja niiltä puuttuivat kliiniset ominaisuudet, mikä teki niistä epäselviä aivohalvauspotilaiden hoidossa.

Dipstick-menetelmästä aivohalvauspotilaiden akuutissa hoidossa, erityisesti trombolyyttisen hoidon päätöksenteon apuvälineenä, ei ole erityistutkimusta. Tämä haittaa tämän mahdollisesti arvokkaan järjestelmän laajaa soveltamista ja rajoittaa potilaiden hoitoa. Siksi tässä ehdotetussa tutkimuksessa pyritään soveltamaan DOAC-mittatikku-menetelmää erityisesti potilaisiin, joiden viimeisin DOAC-saanto on epäselvä oman ilmoituksen tai ulkoisen historian perusteella tai joilla DOAC:n saanti on vahvistettu, mutta sillä ei ole riittävää antikoaguloivaa vaikutusta, mikä tekee IVT:stä mahdollisen hoitovaihtoehdon. .

Ehdotetun opinto-ohjelman tavoitteet ja vaiheet:

Suunnitellulla tutkimushankkeella on kaksi tavoitetta, jotka on tarkoitus saavuttaa kahdessa peräkkäisessä tutkimusvaiheessa:

Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa kahden aiemmin julkaistun tutkimuksen tietoja tarkastellaan erityisesti aivohalvausosastollamme hoidettavien iskeemisen aivohalvauksen potilaiden osalta. Tätä tarkoitusta varten otetaan virtsa- ja veriplasmanäytteitä samanaikaisesti potilailta, jotka ovat saaneet suoraa oraalista antikoagulanttia (DOAC) tai eivät, ja nämä näytteet analysoidaan käyttämällä DOASENSE-virtsatestiä ja DOAC-standardin pitoisuuden määritystä, joka tehdään hyytymislaboratoriossa. Gießenin sivusto. Tulokset korreloivat keskenään. Toimenpiteen kliinisessä määrittämisessä vaaditaan >95 %:n herkkyyttä ja spesifisyyttä tässä potilasryhmässä.

Toisessa vaiheessa DOAC-mittapuikkotestiä arvioidaan rinnakkain plasman pitoisuuden määrityksen kanssa keskuspäivystykseen saapuneilla akuuteilla aivohalvauspotilailla, jotka voivat mahdollisesti hyötyä suonensisäisestä trombolyysistä (IVT) (aikaikkuna oireiden alkamisesta <4,5 tuntia) ja sinulla on epäselvä tai vahvistettu DOAC-saanti. Mittatikku-analyysin ja plasman pitoisuuksien välisen korrelaation avulla reaaliaikaiset säästöt, jotka saavutetaan käyttämällä mittatikkua keskuspäivystyskeskuksessa, dokumentoidaan (i) ja varmistetaan tietty määrä potilaita, joita voitaisiin mahdollisesti hoitaa IVT:llä tämä lähestymistapa johtuu todisteista, että DOAC-pitoisuus on alle 30 ng/ml (ii).

Nämä kaksi analyysiä ovat välttämättömiä, jotta (i) dokumentoidaan laitteen merkitys ja spesifisyys ("turvallisuus & toteutettavuus") akuutteja aivohalvauspotilaita saavilla potilailla, joilla on yhteinen yhteislääkitys, (ii) havaitaan mahdolliset ajansäästöt virtsan testauksessa verrattuna tavallinen laboratoriomääritys akuuttihoidossa, ja (iii) osoittaa tuloksena olevan potentiaalisen IVT-nopeuden nousun hoitokohdassa. Lisävaiheessa (iv) luodaan näiden potilasryhmien erityiset esiintyvuudet (eli kuinka usein tämä tilanne todella esiintyy jokapäiväisessä käytännössä) ja erityiset vaikutuskoot (ts. terapia verrattuna ei-terapiaan perifeerisissä sairaaloissa ja hoidon vaikutus). aikaisempi hoito maksimaalisen hoidon sairaaloissa) mallinnetaan. Tämän perusteella voidaan edetä kattavaa vaiheen 3 tutkimusta kliinisillä päätepisteillä.