急性大動脈解離におけるHemiarch ReplacementとHemiarch Plusステント移植を比較した研究 (RADAR)

プロジェクトの目的

1. 従来のヘミアーチ置換群（Hemiarch-C）とヘミアーチ置換＋AMDS移植群（Hemiarch-AMDS）後の遠位吻合新規挿入（DANE）の発生を比較する。
2. 研究グループ間の全死因死亡率と大動脈関連死亡率（30日、3～6、12ヶ月の追跡調査時）を比較するため
3. 以下の主要有害事象（MAE）（新たな永続的な身体障害を伴う脳卒中、新たな永続的な（30日を超える）対麻痺または対不全麻痺、再介入、全死因死亡）に罹患していない患者の割合を比較するため（12ヶ月の追跡調査時）
4. 両群における大動脈頭血管の狭窄率の増加（≧ 5 mm）、安定、または減少（≧ 5 mm）に関する放射線学的転帰を比較するため（3～6 か月後、12 か月後）上）。
5. 両グループの大動脈のさまざまなセグメントにおける偽腔の閉塞、完全血栓化、部分血栓化、または開存性偽腔の観点から放射線学的結果を比較する（3～6、12か月の追跡調査時）。胸部大動脈瘤（TAA）とその合併症(すなわち、 香港では毎年1400人以上が入院し、300人が死亡している。 上行胸部大動脈が関与する急性大動脈解離は、致死性の高い外科的緊急事態であり、直ちに外科的介入が必要です。 DeBakey 分類 (DeBakey Type I、II、または III) に従って分類できます。 上行胸部大動脈は、DeBakey I 型および II 型大動脈解離に関与します。 DeBakey Type I (ATAD) では、大動脈弓および下行胸部大動脈も解離プロセスに関与するため、従来の半弓置換術は「緩和的」とのみ考えられます。

国際登録データによると、外科的治療を受けたATADの死亡率は約17～26％であり、灌流不全患者の死亡率はさらに高かった。 従来のヘミアーチ置換術後のかなりの数の ATAD 患者は依然として圧迫された偽腔を有しており、これは遠位吻合部新規侵入 (DANE) の存在に関連しています。DANE の存在により、持続的な拍動性の流れと偽腔の圧迫が引き起こされます。症例の70％が半弓置換術後に起こります。FLが持続的に開存すると、今度は灌流障害が発生し、大動脈弓に関わる大動脈再介入が必要になり、そして最も重要なことに、長期生存率が最大50％低下します。

DANE および下流大動脈灌流不全の発生を回避するために、Bozso らは、近位の縫製カラーと遠位の自己縫合カラーで構成される新しい Ascyrus Medical Dissection Stent (AMDS; Artivion、米国ジョージア州アトランタ) ハイブリッド プロテーゼの使用を提唱しました。拡張ニチノールの覆われていないステント。 BoszoらによるATADでAMDSを利用した前向き試験であるステント移植による解離大動脈修復（DARTS）試験によると、74例の偽腔の完全閉塞または血栓症を伴う症例の100％で大動脈弓のポジティブリモデリングが発生した。 %。 彼らの一連の 47 人の患者では、AMDS 移植後に DANE は発生しませんでした。

主任研究者の部門が行っている仕事は、香港の急性および複雑な大動脈疾患の主要な紹介センターであり、毎年 100 件以上の大動脈手術症例と 200 件の大動脈紹介を行っています。 研究者の部隊は、毎年平均 40 ～ 50 件の ATAD 症例を扱っていました。

2017年1月から2021年12月までにヘミアーチ置換術を受けた同施設のATAD患者の遡及調査によると、研究者のユニットにおけるDANEの発生率は19.5%であった。 DANE の発生率は報告されている文献よりも低いですが、DANE が存在すると長期死亡リスクが大幅に増加します。 研究者らは、ATADにおけるAMDS移植の有無にかかわらずヘミアーチ置換後のDANEの発生率を比較するランダム化対照試験が我々の研究課題に答え、潜在的に診療を変えることができると信じている。

主な研究課題は、急性DeBakey I型大動脈解離におけるAMDS移植の有無にかかわらず、ヘミアーチ置換後のDANEの発生率を比較することです。

研究方法 研究デザイン: 単一施設ランダム化対照試験 方法論 この研究では、研究者らは、急性 DeBakey I 型大動脈解離の連続患者を前向きに募集し、インフォームドコンセントの後、従来のヘミアーチ代替群 (Hemiarch-C) のいずれかに無作為に割り付けることを計画しています。 ) または hemiarch 置換 + AMDS 移植グループ (Hemiarch-AMDS)。 参加チームは、2 つのグループの患者について、術前、術中、術後の臨床パラメータと放射線学的パラメータを収集します。 データ収集の前に、特にこのランダム化研究での臨床記録の使用を許可する書面によるインフォームドコンセントがすべての患者から得られます。 データ収集期間は、最初に募集した患者から最後に募集した患者の12か月後まで、約36か月となります。 ソースデータの検証は 100% の患者に対して実行されます。データベースに提供されたすべての訪問からのデータは、専任の研究アシスタントによってレビューされ、既存のソース文書と照合して検証されます。 CT スキャンの完全な DICOM 画像ファイルは、2 人の独立した資格のある放射線科医によって評価されます。 12 か月の追跡調査で予想される患者損失率は約 5% です。

研究対象集団のスクリーニングとランダム化 コンピューター生成のランダム化シーケンスは、オンラインランダム化ソフトウェアを使用して研究助手によって生成されます。 合計 72 人の患者が 2 つの治療群のいずれかに 1:1 で無作為に割り当てられます。 各治療グループで良好なバランスを維持するために、ブロック サイズ 8 のブロックランダム化が使用されます。 ランダム化リストは、改ざん防止用の封筒のセットに保管されます。 封筒は同一のものであり、封がされています。 連続番号が付いた治験識別子が各封筒に印刷され、内側には治療の割り当てが記載されます。 封筒は手術前に当番外科医によって開封され、割り当て治療が明らかにされます。

患者は、同意を得て、参加基準と除外基準を検討した後、研究者によって参加するよう募集されます。

研究の盲検化 無作為化後、採用された患者は AMDS グループまたは Hemiarch グループのいずれかに割り当てられます。 採用された患者、執刀医、担当臨床医に対してランダム化の結果が知らされることはありません。

治療前の調査と評価:

1. 血液検査：全血球計算、肝機能検査および腎機能検査、凝固プロファイル
2. 放射線画像: 胸部と腹部を含む CT 大動脈造影
3. 全身麻酔評価のために麻酔科医の要求に応じた ECG および/またはその他の心臓評価 治療手順

Hemiarch-AMDS グループ:

全身麻酔および経食道心エコー図モニタリングの下で​​、胸骨正中切開が行われます。 患者は、大腿動脈/腋窩動脈/直接大動脈カニューレ挿入および右心耳静脈二段階カニューレ挿入からの動脈流入による心肺バイパスを受けます。 摂氏 25 度までの全身冷却が開始されます。 摂氏 25 度の温度とチオペントン昏睡状態では、循環停止が始まります。 大動脈は、遠位上行弓または近位弓のレベルまでトリミングされます。AMDS デバイスは、大動脈弓および下行胸部大動脈に埋め込まれます。 遠位吻合は、AMDS デバイスの縫合カフを含む、血管グラフトと遠位上行大動脈/大動脈弓の間で行われます。 遠位吻合が完了した後、内臓および脳の全身灌流と再加温が開始されます。 近位上行大動脈は血管移植片の近位端と吻合されます。 脱気後、大動脈のクランプが解除され、患者は心肺バイパスから離脱され、カニューレが抜かれます。 止血および胸骨閉鎖は通常のプロトコールに従って行われます。

ヘミアーチ-Cグループ:

AMDS が埋め込まれていないことを除いて、上記と同じです。 採用されたすべての患者の周術期管理は標準化されています。 すべての患者は、導入中および術後のすべてのドレーンが除去されるまで、予防的に抗生物質の投与を受けます。 すべての患者は、動脈ラインによる侵襲的血圧モニタリングと、収縮期血圧を140mmHg未満に制御することを目的とした静脈内降圧薬を受けます。

サンプルサイズの計算 DANE の発生率は約 70% であると推定され、持続的な偽腔灌流、灌流不全、早期死亡、および長期生存率の低下を引き起こしました。 Moonらによる前向き試験によると、大動脈弓の積極的なリモデリングは症例の100％で起こり、74％で偽腔が完全に消失または血栓化した。 彼らの一連の 47 人の患者では、AMDS 移植後に DANE は発生しませんでした。 私たち自身の未発表の167症例のコホートでは、ヘミアーチ手術後の19.5％でDANEが発生していることが明らかになりました。 以前のレポートと当社独自のコホートの DANE 率がそれぞれ 19.5% と 70% であり、AMDS 後の DANE 率が 0% であると仮定したことに基づいて、これを実証するには各群に 36 人の患者を募集する必要があります (合計 72 人の患者)。優位性イベント発生までの時間研究デザインによる、Hemiarch-AMDS と Hemiarch-C 間の片側有意差の 0.05 レベルで 80% の検出力を持つ統計的に有意な差。

データ分析 統計分析は、SPSS バージョン 28.0.0.0 (IBM、ニューヨーク、米国) を使用して、治療意図に基づいて実行されます。 統計レポートの主な分析セットは ITT 母集団であり、偏りのない結果を提供するために統計分析で計画されている欠落データの置換は行われません。 欠損データがチェックされ、欠損データの代入が統計的検出力を維持するために使用されます。 研究者らは、ログランク検定を使用して、ランダム化から DANE 発生のエンドポイントまでの時間を比較します。 ハザード比と 95% 信頼区間を推定するための Cox 比例ハザード モデル。 研究者らは、シェーンフェルド残差検定を使用して、コックス分析における比例ハザードの仮定を検証し、DANE 発生のエンドポイントを満たす予定です。 副次評価項目は、スチューデントの t 検定との比率の差についてのカイ 2 乗検定と、パラメトリック データおよびノンパラメトリック データについてのマンホイットニー U 検定をそれぞれ使用してグループ間で比較されます。 すべての有意性検定は両側検定であり、0.05 以下の P 値は主要エンドポイントの統計的有意性を示すとみなされます。 パーセンテージは、欠損していない観測値の数に基づいて計算されます。 該当する場合、二項分布の両側漸近または正確な信頼区間 (CI) は 95% レベル (未調整の 95% CI) で計算されます。 結果変数が関心のあるイベント (死亡、心筋梗塞など) が発生するまでの時間であるデータ分析の場合、これらの生存関数のノンパラメトリック推定量はカプラン マイヤー法を使用して提示されます。グラフィックプレゼンテーションと一緒に。

研究者の部隊は、毎年平均 40 ～ 50 件の急性大動脈解離を手術しています。 DeBakey Type I (ATAD) がすべての急性大動脈解離の約 87% を占め、患者による研究の受け入れ率は 90% であると仮定します。 したがって、採用は約 24 か月で完了すると予想されます。 最後に採用された患者は、処置後少なくとも 12 か月間観察されます。 したがって、フォローアップを含む総研究期間は 3 年間であり、これは助成金申請の資金提供期間でもあります。 資金提供期間の終了後、募集された患者は、両グループの大動脈リモデリングを評価するために、CTスキャンによるインターバル調査で最長2年間追跡調査される。

すべての臨床データは、専任の研究助手によって主任研究者のセンターに収集されます。 継続的な臨床データのモニタリングと中間および最終分析は、研究責任者および研究分担者によって研究助手の助けを得て実行されます。

倫理的配慮 この研究はヘルシンキ宣言の倫理原則に従って実施されるものとする。 このプロトコルは、香港中華大学および新界東クラスター共同臨床研究倫理委員会 (CREC:2023.075-T)) によって承認されています。 データ収集の前に、特に研究目的での臨床記録の使用を許可する書面によるインフォームドコンセントがすべての患者から得られます。

患者は、研究期間中いつでも何らの偏見もなく研究から撤退することができます。 データは外科部門の安全なオフィスで 7 年間機密として保管されます。

研究の潜在的リスク 急性大動脈解離は、世界の登録によると死亡率が約 17 ～ 26% である、生命を脅かす緊急事態です。 主任研究者ユニットでは、2017 年から 2021 年までの遡及的記録レビューから、研究者のセンターには 167 件の急性大動脈解離がありました。 このコホートの中には、DeBakey Type I (ATAD) 患者の 87.1% が含まれていました。 ATADの手術死亡率は4.3%です。 私たちの患者における DANE の発生率は 19.5% です。 DARTS 試験によると、AMDS デバイスを装着すると、技術的成功率が 100% で循環停止時間が平均 3 分増加します。 AMDS の注入は単純で、複雑な TARFET よりもはるかに一般化可能です。 研究者らは、AMDS 移植によって死亡率や罹患率が増加することはないと予想しています。