Studie zum Vergleich des Hemiarch-Ersatzes und der Hemiarch-Plus-Stentimplantation bei akuter Aortendissektion (RADAR)

Projektziele

1. Vergleich des Auftretens von Distal Anastomosis New Entry (DANE) nach der Gruppe mit konventionellem Hemiarch-Ersatz (Hemiarch-C) und der Gruppe mit Hemiarch-Ersatz plus AMDS-Implantation (Hemiarch-AMDS).
2. Vergleich der Rate der Gesamtmortalität und der aortenbedingten Mortalität (nach 30 Tagen, 3–6, 12 Monaten Follow-up) zwischen den Studiengruppen
3. Um die Rate der Patienten zu vergleichen, die frei von den folgenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (MAEs) sind (neuer dauerhafter Schlaganfall mit Behinderung, neue dauerhafte (> 30 Tage) Querschnittslähmung oder Paraparese, erneute Intervention, Gesamtmortalität) (nach 12 Monaten Nachbeobachtung)
4. Vergleich der radiologischen Ergebnisse im Hinblick auf die Stenoserate in supraaortalen Kopfgefäßen, steigende (≥ 5 mm), stabile oder abnehmende (≥ 5 mm) des wahren Lumens in beiden Gruppen (nach 3–6, 12 Monaten). hoch).
5. Vergleich der radiologischen Ergebnisse im Hinblick auf obliterierte, vollständig thrombosierte, teilweise thrombosierte oder offensichtlich falsche Lumen an verschiedenen Aortensegmenten in beiden Gruppen (nach 3–6, 12 Monaten Nachuntersuchung). Brustaortenaneurysmen (TAAs) und ihre Komplikationen (d. h. Dissektion, Ruptur usw.) verursachen in Hongkong jedes Jahr mehr als 1400 Krankenhauseinweisungen und 300 Todesfälle. Eine akute Aortendissektion mit Beteiligung der aufsteigenden Brustaorta ist ein äußerst tödlicher chirurgischer Notfall, der einen sofortigen chirurgischen Eingriff erfordert. Es kann nach der DeBakey-Klassifikation (DeBakey Typ I, II oder III) klassifiziert werden. Die aufsteigende Brustaorta ist bei Aortendissektionen vom Typ DeBakey Typ I und II beteiligt. Bei DeBakey Typ I (ATAD) sind auch der Aortenbogen und die absteigende Brustaorta am Dissektionsprozess beteiligt, daher wird der konventionelle Hemiarchersatz nur als „palliativ“ angesehen.

Daten aus internationalen Registern zeigten, dass die Sterblichkeit bei chirurgisch behandeltem ATAD bei etwa 17–26 % lag und die Sterblichkeit bei Patienten mit schlechter Durchblutung sogar noch höher war. Eine beträchtliche Anzahl von ATAD-Patienten nach konventionellem Hemiarch-Ersatz haben immer noch ein unter Druck stehendes falsches Lumen und dies hängt mit dem Vorhandensein eines distalen anastomosenneuen Eintritts (DANE) zusammen. Das Vorhandensein von DANE führt zu einem anhaltenden pulsierenden Fluss und einer Druckbeaufschlagung im falschen Lumen 70 % der Fälle nach Hemiarch-Ersatz. Das anhaltend offene FL führt wiederum zu einer Fehlperfusion, der Notwendigkeit eines erneuten Eingriffs in die Aorta mit Beteiligung des Aortenbogens und, was am wichtigsten ist, zu einer um bis zu 50 % verringerten Langzeitüberlebensrate.

Um das Auftreten von DANE und einer stromabwärts gelegenen Aortenfehlperfusion zu vermeiden, befürworteten Bozso und Kollegen die Verwendung einer neuartigen Hybridprothese mit Ascyrus Medical Dissection Stent (AMDS; Artivion, Atlanta, Georgia, USA), die einen proximalen Nähkragen und einen distalen selbstschneidenden Stent umfasst. Expandierender, mit Nitinol beschichteter Stent. Aus einer prospektiven Studie mit AMDS bei ATAD, der Dissected Aorta Repair Through Stent Implantation (DARTS)-Studie von Boszo und Kollegen, ging hervor, dass in 100 % der Fälle eine positive Umgestaltung des Aortenbogens mit vollständiger Obliteration oder Thrombose des falschen Lumens in 74 Fällen erfolgte %. In ihrer Serie von 47 Patienten gab es nach der AMDS-Implantation kein DANE.

Die von der Hauptuntersuchungseinheit geleistete Arbeit ist ein wichtiges Überweisungszentrum für akute und komplexe Aortenerkrankungen in Hongkong mit mehr als 100 Fällen operierter Aortenfälle und 200 Aortenüberweisungen pro Jahr. Die Untersuchungseinheit operierte außerdem jedes Jahr durchschnittlich 40–50 ATAD-Fälle.

Die Inzidenz von DANE auf der Prüfstation beträgt 19,5 %. Dies geht aus einer retrospektiven Untersuchung der ATAD-Patienten der Einrichtung hervor, die von Januar 2017 bis Dezember 2021 einen Hemiarchersatz erhielten. Obwohl die Inzidenz von DANE niedriger ist als in der Literatur angegeben, erhöht das Vorhandensein von DANE das Risiko einer langfristigen Mortalität erheblich. Die Forscher glauben, dass eine randomisierte Kontrollstudie zum Vergleich der Inzidenz von DANE nach Hemiarchersatz mit oder ohne AMDS-Implantation bei ATAD unsere Forschungsfrage beantworten und möglicherweise die Praxis verändern kann.

Die Hauptforschungsfrage besteht darin, die Inzidenz von DANE nach Hemiarchersatz mit oder ohne AMDS-Implantation bei akuter DeBakey-Typ-I-Aortendissektion zu vergleichen.

Forschungsmethoden Studiendesign: Single-Center-randomisierte Kontrollstudie Methodik In dieser Studie planen die Forscher, prospektiv konsekutive Patienten mit akuter DeBakey-Typ-I-Aortendissektion zu rekrutieren und sie nach Einverständniserklärung randomisiert entweder der konventionellen Hemiarch-Ersatzgruppe (Hemiarch-C ) oder die Hemiarch-Ersatz-plus-AMDS-Implantationsgruppe (Hemiarch-AMDS). Das teilnehmende Team wird präoperative, intraoperative und postoperative klinische und radiologische Parameter für zwei Patientengruppen sammeln. Vor der Datenerhebung wird von jedem Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, die insbesondere die Verwendung klinischer Aufzeichnungen für diese randomisierte Studie erlaubt. Der Zeitraum der Datenerfassung erstreckt sich vom ersten rekrutierten Patienten bis 12 Monate nach dem letzten rekrutierten Patienten, was etwa 36 Monaten entspricht. Die Überprüfung der Quelldaten wird bei 100 % der Patienten durchgeführt. Die Daten aller in der Datenbank bereitgestellten Besuche werden von einem engagierten Forschungsassistenten überprüft und anhand vorhandener Quelldokumente verifiziert. Vollständige DICOM-Bilddateien der CT-Scans werden von zwei unabhängigen, voll qualifizierten Radiologen ausgewertet. Die erwartete Patientenverlustrate liegt nach 12 Monaten Nachbeobachtung bei etwa 5 %.

Studienpopulation Screening und Randomisierung Eine computergenerierte Randomisierungssequenz wird vom Forschungsassistenten mithilfe der Online-Randomisierungssoftware erstellt. Insgesamt 72 Patienten werden 1:1 randomisiert einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt. Um in jeder Behandlungsgruppe ein gutes Gleichgewicht zu gewährleisten, wird eine Blockrandomisierung mit einer Blockgröße von 8 verwendet. Die Randomisierungsliste wird in einem Satz manipulationssicherer Umschläge aufbewahrt. Die Umschläge sind identisch und versiegelt. Auf jedem Umschlag ist die Studienkennung mit fortlaufender Nummer aufgedruckt und auf der Innenseite befindet sich die Behandlungszuordnung. Umschläge werden vor der Operation vom Bereitschaftschirurgen entsiegelt, um die Behandlungszuordnung offenzulegen.

Patienten werden mit ihrer Zustimmung von den Prüfärzten nach Berücksichtigung der Einschluss- und Ausschlusskriterien zur Teilnahme rekrutiert.

Verblindung der Studie Nach der Randomisierung wird der rekrutierte Patient entweder der AMDS- oder der Hemiarch-Gruppe zugeordnet. Es erfolgt keine Verblindung des Randomisierungsergebnisses für die rekrutierten Patienten, die operierenden Chirurgen und den verantwortlichen Kliniker.

Untersuchungen und Bewertungen vor der Behandlung:

1. Blutuntersuchungen: großes Blutbild, Leber- und Nierenfunktionstests, Gerinnungsprofil
2. Radiologische Bildgebung: CT-Aortogramm mit Beteiligung von Thorax und Abdomen
3. EKG und/oder andere Herzuntersuchungen, wie vom Anästhesisten für die Beurteilung der Vollnarkose und Behandlungsverfahren gefordert

Hemiarch-AMDS-Gruppe:

Unter Vollnarkose und transösophagealer Echokardiogrammüberwachung wird eine mediane Sternotomie durchgeführt. Die Patienten werden an einen kardiopulmonalen Bypass mit arteriellem Zufluss aus der Oberschenkelarterie/Achselarterie/direkter Aortenkanüle und einer zweistufigen venösen Kanülierung des rechten Vorhofohrs angeschlossen. Es beginnt mit der systemischen Abkühlung auf 25 Grad Celsius. Bei einer Temperatur von 25 Grad Celsius und Thiopenton-Koma beginnt der Kreislaufstillstand. Die Aorta wird auf die Höhe des distalen aufsteigenden oder proximalen Bogens getrimmt. Das AMDS-Gerät wird in den Aortenbogen und die absteigende Brustaorta implantiert. Die distale Anastomose wird zwischen einem Gefäßtransplantat und der distalen aufsteigenden Aorta/dem Aortenbogen einschließlich der Nähmanschette des AMDS-Geräts durchgeführt. Nachdem die distale Anastomose abgeschlossen ist, wird mit der viszeralen und zerebralen systemischen Perfusion und Wiedererwärmung begonnen. Die proximale aufsteigende Aorta wird mit dem proximalen Ende des Gefäßtransplantats anastomosiert. Nach der Entlüftung wird die Aorta entklemmt und der Patient wird vom kardiopulmonalen Bypass entwöhnt und dekanüliert. Blutstillung und Sternumverschluss werden gemäß Routineprotokoll durchgeführt.

Hemiarch-C-Gruppe:

Dasselbe wie oben, außer dass kein AMDS implantiert wird. Das perioperative Management aller rekrutierten Patienten ist standardisiert. Alle Patienten erhalten während der Einleitung und bis zur Entfernung aller Drainagen in der postoperativen Phase prophylaktische Antibiotika. Alle Patienten erhalten eine invasive Blutdrucküberwachung mit einer arteriellen Leitung und intravenösen blutdrucksenkenden Medikamenten, um den systolischen Blutdruck auf unter 140 mmHg zu kontrollieren.

Berechnung der Stichprobengröße Das Auftreten von DANE wurde auf etwa 70 % geschätzt und es verursachte eine anhaltende falsche Lumenperfusion, Fehlperfusion, frühe Mortalität und ein verringertes Langzeitüberleben. Einer prospektiven Studie von Moon und Kollegen zufolge kam es in 100 % der Fälle zu einer positiven Umgestaltung des Aortenbogens, bei 74 % zu einer vollständigen Obliteration oder Thrombose des falschen Lumens. In ihrer Serie von 47 Patienten gab es nach der AMDS-Implantation kein DANE. Unsere eigene unveröffentlichte Kohorte von 167 Fällen zeigte das Auftreten von DANE in 19,5 % nach unseren Hemiarch-Eingriffen. Basierend auf einem früheren Bericht und unserer eigenen Kohorte mit einer DANE-Rate von 19,5 % bzw. 70 % und einer angenommenen DANE-Rate von 0 % nach AMDS müssen zur Demonstration 36 Patienten für jeden Arm (insgesamt 72 Patienten) rekrutiert werden ein statistisch signifikanter Unterschied mit einer Trennschärfe von 80 % auf dem 0,05-Niveau des einseitig signifikanten Unterschieds zwischen Hemiarch-AMDS und Hemiarch-C durch ein überlegenes Time-to-Event-Studiendesign.

Datenanalyse Die statistische Analyse wird mit SPSS Version 28.0.0.0 (IBM, NewYork, USA) auf einer Intention-to-Treat-Basis durchgeführt. Der primäre Analysesatz für die statistische Berichterstattung wird die ITT-Population sein, wobei in der statistischen Analyse kein Ersatz fehlender Daten geplant ist, um unvoreingenommene Ergebnisse zu liefern. Fehlende Daten werden überprüft und die Imputation der fehlenden Daten wird verwendet, um die statistische Aussagekraft zu bewahren. Die Forscher werden den Log-Rank-Test verwenden, um die Zeit von der Randomisierung bis zu den Endpunkten des Auftretens von DANE zu vergleichen. Ein Cox-Proportional-Hazards-Modell zur Schätzung des Hazard-Verhältnisses und der 95 %-Konfidenzintervalle. Die Forscher werden den Schoenfeld-Residuentest verwenden, um die Annahme proportionaler Gefahren in der Cox-Analyse zu überprüfen und den Endpunkt des Auftretens von DANE zu erfüllen. Sekundäre Endpunkte werden zwischen den Gruppen mit einem Chi-Quadrat-Test für Unterschiede in den Proportionen mit dem Student-T-Test und einem Mann-Whitney-U-Test für parametrische bzw. nichtparametrische Daten verglichen. Alle Signifikanztests waren zweiseitig und ein P-Wert von 0,05 oder weniger wird als Hinweis auf die statistische Signifikanz für den primären Endpunkt angesehen. Prozentsätze werden anhand der Anzahl der nicht fehlenden Beobachtungen berechnet. Gegebenenfalls werden bilaterale asymptotische oder exakte Konfidenzintervalle (CIs) für Binomialverteilungen auf dem 95 %-Niveau berechnet (unbereinigtes 95 %-KI). Für die Analyse von Daten, bei denen die Ergebnisvariable die Zeit bis zum Eintreten eines interessierenden Ereignisses (z. B. Tod, Myokardinfarkt usw.) ist, wird der nichtparametrische Schätzer dieser Überlebensfunktionen mithilfe der Kaplan-Meier-Methode dargestellt. zusammen mit einer grafischen Darstellung.

Die Untersuchungseinheit operiert jedes Jahr durchschnittlich 40–50 Fälle von akuter Aortendissektion. Unter der Annahme, dass DeBakey Typ I (ATAD) etwa 87 % aller akuten Aortendissektionen ausmacht und die Akzeptanz der Studie bei den Patienten bei 90 % liegt. Es wird daher erwartet, dass die Rekrutierung in etwa 24 Monaten abgeschlossen sein kann. Der zuletzt rekrutierte Patient wird nach dem Eingriff mindestens 12 Monate lang beobachtet. Somit beträgt die Gesamtstudienzeit inklusive Nachbetreuung 3 Jahre, was auch der Förderzeitraum für den Förderantrag ist. Nach Abschluss des Förderzeitraums werden die rekrutierten Patienten bis zu 2 Jahre lang mit Intervalluntersuchungen mit CT-Scans beobachtet, um den Aortenumbau beider Gruppen zu beurteilen.

Alle klinischen Daten werden im Zentrum des Hauptermittlers von einem engagierten Forschungsassistenten gesammelt. Die kontinuierliche Überwachung der klinischen Daten sowie die Zwischen- und Endanalyse werden vom Hauptprüfer und den Co-Prüfern mit Hilfe eines Forschungsassistenten durchgeführt.

Ethische Überlegungen Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Dieses Protokoll wurde von den Ethikkommissionen für klinische Forschung der Joint Chinese University of Hong Kong und des New Territories East Cluster genehmigt (CREC:2023.075-T). Vor der Datenerhebung wird von jedem Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, die insbesondere die Verwendung klinischer Aufzeichnungen für Studienzwecke gestattet.

Patienten können jederzeit während der Studie unbeschadet von der Studie zurücktreten. Die Daten werden sieben Jahre lang vertraulich in sicheren Büros der Abteilung für Chirurgie aufbewahrt.

Potenzielle Risiken der Studie Die akute Aortendissektion ist ein lebensbedrohlicher Notfallzustand mit einer Mortalität von etwa 17–26 %, wie aus den weltweiten Registern hervorgeht. In der Hauptuntersuchungseinheit hat das Untersuchungszentrum laut einer retrospektiven Aktendurchsicht von 2017–2021 167 akute Aortendissektionen. In dieser Kohorte befanden sich 87,1 % der Patienten mit DeBakey Typ I (ATAD). Unsere operative Mortalität für ATAD beträgt 4,3 %. Die Inzidenz von DANE bei unseren Patienten beträgt 19,5 %. Laut der DARTS-Studie verlängert die Platzierung eines AMDS-Geräts die Zeit des Kreislaufstillstands um durchschnittlich 3 Minuten bei einer technischen Erfolgsquote von 100 %. Die Implantation von AMDS ist einfach und viel allgemeiner anwendbar als die komplizierte TARFET. Die Forscher gehen nicht davon aus, dass es bei der AMDS-Implantation zu einem Anstieg der Mortalität oder Morbidität kommen wird.