Studie som sammenligner Hemiarch-erstatning og Hemiarch Plus-stentimplantasjon ved akutt aortadisseksjon (RADAR)

Prosjektmål

1. For å sammenligne forekomsten av distal anastomose New Entry (DANE) etter konvensjonell hemiarkerstatningsgruppe (Hemiarch-C) og hemiarkerstatningsgruppen pluss AMDS-implantasjonsgruppen (Hemiarch-AMDS).
2. For å sammenligne frekvensen av dødelighet av alle årsaker og aortarelatert dødelighet (ved 30 dager, 3-6, 12 måneders oppfølging) mellom studiegruppene
3. For å sammenligne frekvensen av pasienter som er fri fra følgende alvorlige bivirkninger (MAE) (nytt permanent invalidiserende slag, ny permanent (> 30 dager) paraplegi eller paraparese, reintervensjon, dødelighet av alle årsaker) (ved 12 måneders oppfølging)
4. For å sammenligne radiologiske utfall når det gjelder forekomst av stenose i blodkar over aorta, økende (≥ 5 mm), stabil eller avtagende (≥ 5 mm) i ekte lumen i begge grupper (ved 3-6, 12 måneder etterfølgende- opp).
5. For å sammenligne de radiologiske resultatene i form av utslettet, fullstendig trombosert, delvis trombosert eller patentert falsk lumen ved ulike segmenter av aorta i begge grupper (ved 3-6, 12 måneders oppfølging). (dvs. disseksjon, ruptur, etc.) forårsaker mer enn 1400 sykehusinnleggelser og 300 dødsfall hvert år i Hong Kong. Akutt aortadisseksjon som involverer den stigende thoraxaorta er en svært dødelig kirurgisk nødsituasjon som krever umiddelbar kirurgisk intervensjon. Den kan klassifiseres i henhold til DeBakey-klassifiseringen (DeBakey Type I, II eller III). Den stigende thoraxaorta er involvert i DeBakey Type I og II aortadisseksjoner. I DeBakey Type I (ATAD) er også aortabuen og nedadgående thoraxaorta involvert i disseksjonsprosessen, derfor anses konvensjonell hemiarkerstatning kun som "palliativ".

Data fra internasjonale registre viste at dødeligheten for kirurgisk behandlet ATAD var rundt 17-26 %, og de med malperfusjon hadde enda høyere dødelighet. Et betydelig antall pasienter med ATAD etter konvensjonell hemiarkerstatning har fortsatt et vedvarende trykksatt falsk lumen, og dette er relatert til tilstedeværelsen av distal anastomotisk nyinntrenging (DANE). Tilstedeværelsen av DANE fører til vedvarende pulserende flyt og trykksetting av det falske lumen i 70 % av tilfellene etter hemiark-erstatning. Det vedvarende patenterte FL vil i sin tur forårsake feilperfusjon, behov for aorta-reintervensjon som involverer aortabuen, og, viktigst av alt, redusert langtidsoverlevelse med opptil 50 %.

For å unngå forekomsten av DANE og nedstrøms aorta mal-perfusjon, tok Bozso og kolleger til orde for bruken av en ny Ascyrus Medical Dissection Stent (AMDS; Artivion, Atlanta, Georgia, USA) hybridprotese som består av en proksimal sykrage og en distal selv- ekspanderende nitinol utildekket stent. Fra en prospektiv studie med bruk av AMDS i ATAD, Dissected Aorta Repair Through Stent Implantation (DARTS), av Boszo og kolleger, skjedde den positive ombyggingen av aortabuen i 100 % av tilfellene med fullstendig obliterasjon eller trombose av det falske lumen i 74 %. I deres serie på 47 pasienter var det ingen DANE etter AMDS-implantasjonen.

Arbeidet utført av hovedetterforskerens enhet er et stort henvisningssenter for akutt og kompleks aortasykdom i Hong Kong, med mer enn 100 tilfeller av opererte aortatilfeller og 200 aortahenvisninger hvert år. Etterforskerens enhet opererte også i gjennomsnitt 40-50 tilfeller av ATAD hvert år.

Forekomsten av DANE i etterforskerens enhet er 19,5 % fra en retrospektiv gjennomgang av institusjonens ATAD-pasienter som mottok hemiark-erstatning fra januar 2017 til desember 2021. Selv om forekomsten av DANE er lavere enn den rapporterte litteraturen, vil gitt tilstedeværelsen av DANE øke risikoen for langtidsdødelighet betydelig. Etterforskerne mener en randomisert kontrollstudie for å sammenligne forekomsten av DANE etter hemiark-erstatning med eller uten AMDS-implantasjon i ATAD kan svare på forskningsspørsmålet vårt og potensielt endre praksis.

Hovedforskningsspørsmålet er å sammenligne forekomsten av DANE etter hemiark-erstatning med eller uten AMDS-implantasjon ved akutt DeBakey Type I aortadisseksjon.

Forskningsmetoder Studiedesign: Enkeltsenter randomisert kontrollstudie Metodikk I denne studien planlegger etterforskerne å prospektivt rekruttere påfølgende pasienter med akutt DeBakey Type I aortadisseksjon og randomiserte dem, etter informert samtykke, til enten den konvensjonelle hemiarkerstatningsgruppen (Hemiarch-C) ) eller hemiarch replacement plus AMDS implantation group (Hemiarch-AMDS). Det deltakende teamet vil samle preoperative, intraoperative og postoperative kliniske og radiologiske parametere for to grupper pasienter. Skriftlig informert samtykke, som spesifikt tillater bruk av kliniske journaler for denne randomiserte studien, vil bli innhentet fra hver pasient før datainnsamling. Datainnsamlingsperioden vil være fra første rekrutterte pasient til 12 måneder etter siste rekrutterte pasient, som vil være rundt 36 måneder. Verifisering av kildedata vil bli utført på 100 % av pasientene; data fra alle besøkene som ble gitt i databasen vil bli gjennomgått og verifisert mot eksisterende kildedokumenter av en dedikert forskningsassistent. Komplette DICOM-bildefiler av CT-skanningene vil bli evaluert av to uavhengige fullt kvalifiserte radiologer. Forventet tapsrate for pasienter er omtrent 5 % ved 12 måneders oppfølging.

Studiepopulasjon Screening og randomisering En datamaskingenerert randomiseringssekvens vil bli generert av forskningsassistenten ved bruk av online randomiseringsprogramvaren. Totalt 72 pasienter vil bli randomisert 1:1 til en av de to behandlingsarmene. Blokkrandomisering med blokkstørrelse 8 brukes for å opprettholde god balanse i hver behandlingsgruppe. Randomiseringslisten vil bli oppbevart i et sett med konvolutter som ikke er manipulert. Konvoluttene vil være identiske og forseglet. Prøveidentifikasjonen med et sekvensnummer vil bli trykt på hver konvolutt og innsiden vil inneholde behandlingstildelingen. Konvolutter vil bli frigjort av den tilkallende kirurgen for å avsløre allokeringsbehandlingen før operasjonen.

Pasienter, med deres samtykke, vil bli rekruttert til å delta av etterforskere etter å ha vurdert inkluderings- og eksklusjonskriteriene.

Blinding av studien Etter randomisering vil den rekrutterte pasienten bli allokert til enten AMDS- eller Hemiarch-gruppen. Det vil ikke være noen blinding av randomiseringsresultatet for de rekrutterte pasientene, de opererende kirurgene og den ansvarlige klinikeren.

Undersøkelser og vurderinger før behandling:

1. Blodprøver: fullstendig blodtelling, lever- og nyrefunksjonsprøver, koagulasjonsprofil
2. Radiologisk avbildning: CT-aortogram som involverer thorax og abdomen
3. EKG og/eller annen hjertevurdering som bedt om av anestesilege for generell anestesivurdering Behandlingsprosedyrer

Hemiarch-AMDS gruppe:

Under generell anestesi og transøsofageal ekkokardiogramovervåking vil en median sternotomi bli utført. Pasientene vil bli satt på kardiopulmonal bypass med arteriell innstrømning fra femoral arterie/aksillær arterie/direkte aorta kanylering og høyre atrie vedheng venøs to-trinns kanyle. Systemisk avkjøling til 25 grader Celsius vil starte. Ved en temperatur på 25 grader Celsius og tiopenton koma vil sirkulasjonsstansen begynne. Aorta vil bli trimmet til nivået av den distale ascenderende eller proksimale buen AMDS-enheten vil bli implantert i aortabuen og synkende thoraxaorta. Den distale anastomosen vil bli utført mellom et vaskulært transplantat og den distale ascenderende aorta/aortabuen inkludert AMDS-enhetens symansjett. Etter at den distale anastomosen er fullført, vil visceral og cerebral systemisk perfusjon og oppvarming startes. Den proksimale ascenderende aorta vil bli anastomosert med den proksimale enden av vaskulærtransplantatet. Etter avlufting vil aorta bli avklemt og pasienten vil bli avvent fra kardiopulmonal bypass og dekanylert. Hemostase og sternal lukking vil bli utført i henhold til rutineprotokollen.

Hemiarch-C gruppe:

Samme som ovenfor bortsett fra at ingen AMDS er implantert. Den perioperative behandlingen av alle rekrutterte pasienter er standardisert. Alle pasienter får profylaktisk antibiotika under induksjon og inntil alle drener er fjernet i den postoperative perioden. Alle pasienter vil ha invasiv blodtrykksovervåking med en arteriell linje og intravenøse antihypertensive medisiner som tar sikte på å kontrollere det systoliske blodtrykket til under 140 mmHg.

Prøvestørrelsesberegning Forekomsten av DANE ble estimert til å være rundt 70 % og det forårsaket vedvarende falsk lumenperfusjon, feilperfusjon, tidlig dødelighet og redusert langtidsoverlevelse. Fra en prospektiv utprøving av Moon og kolleger, skjedde den positive ombyggingen av aortabuen i 100 % av tilfellene med fullstendig obliterasjon eller trombose av det falske lumen hos 74 %. I deres serie på 47 pasienter var det ingen DANE etter AMDS-implantasjonen. Vår egen upubliserte kohort på 167 tilfeller avslørte forekomsten av DANE hos 19,5 % etter våre hemiarkprosedyrer. Basert på en tidligere rapport og vår egen kohort med DANE-rate på henholdsvis 19,5 % og 70 %, og antatt DANE-rate på 0 % etter AMDS, må 36 pasienter rekrutteres for hver arm (totalt 72 pasienter) for å demonstrere en statistisk signifikant forskjell med en 80 % kraft på 0,05-nivået av 1-sidig signifikant forskjell mellom Hemiarch-AMDS og Hemiarch-C ved en overlegen tid-til-hendelse studiedesign.

Dataanalyse Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SPSS versjon 28.0.0.0 (IBM, NewYork, USA) på en intensjon-til-behandling-basis. Det primære analysesettet for statistisk rapportering vil være ITT-populasjonen uten å erstatte manglende data som er planlagt i den statistiske analysen for å gi objektive resultater. Manglende data vil bli kontrollert, og imputeringen av de manglende dataene vil bli brukt for å bevare statistisk kraft. Etterforskerne vil bruke log-rank test for å sammenligne tiden fra randomisering til endepunktene for forekomst av DANE. En Cox proporsjonal-hazards-modell for å estimere fareforholdet og 95 % konfidensintervaller. Etterforskerne vil bruke Schoenfeld-resttest for å verifisere antakelsen om proporsjonale farer i Cox-analysen, for å oppfylle endepunktet for forekomsten av DANE. Sekundære endepunkter vil bli sammenlignet mellom grupper med en kjikvadrattest for forskjell i proporsjoner med elevens t-test og en Mann-Whitney U-test for henholdsvis parametriske og ikke-parametriske data. Alle signifikanstester var tosidige, og en P-verdi på 0,05 eller mindre vil bli vurdert for å indikere statistisk signifikans for det primære endepunktet. Prosentandeler vil bli beregnet på antall ikke-manglende observasjoner. Når det er aktuelt, vil bilaterale asymptotiske eller eksakte konfidensintervaller (CI) for binomiale fordelinger beregnes på 95 % nivå (ujustert 95 % KI). For analyse av data hvor utfallsvariabelen er tiden frem til forekomsten av en hendelse av interesse (for eksempel død, hjerteinfarkt etc.), vil den ikke-parametriske estimatoren av disse overlevelsesfunksjonene bli presentert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden, sammen med en grafisk presentasjon.

Utforskerens enhet opererer i gjennomsnitt 40-50 tilfeller av akutt aortadisseksjon hvert år. Forutsatt at DeBakey Type I (ATAD) utgjør rundt 87 % av all akutt aortadisseksjon og aksept av studie hos pasienter på 90 %. Det forventes derfor at rekrutteringen kan gjennomføres i løpet av ca 24 måneder. Den siste rekrutterte pasienten vil bli observert i minst 12 måneder etter inngrepet. Den totale studietiden inkludert oppfølging er derfor 3 år, som også er finansieringsperioden for stipendsøknaden. Etter fullført finansieringsperiode vil de rekrutterte pasientene følges opp til 2 år med intervallundersøkelser med CT-skanning for å vurdere aorta-remodelleringen av begge grupper.

Alle kliniske data vil bli samlet inn i hovedetterforskerens senter av en dedikert forskningsassistent. Kontinuerlig klinisk dataovervåking og foreløpig og endelig analyse vil bli utført av hovedetterforsker og medetterforskere ved hjelp av en forskningsassistent.

Etiske vurderinger Denne studien skal gjennomføres i samsvar med de etiske prinsippene i Helsinki-erklæringen. Denne protokollen er godkjent av Joint Chinese University of Hong Kong og New Territories East Cluster Clinical Research Ethics Committees (CREC:2023.075-T)). Skriftlig informert samtykke, som spesifikt tillater bruk av kliniske journaler for studieformål, vil bli innhentet fra hver pasient før datainnsamling.

Pasienter kan trekke seg fra studien uten fordommer når som helst i løpet av studien. Data vil bli holdt konfidensielt på sikre kontorer ved kirurgisk avdeling i syv år.

Potensielle risikoer ved studien Akutt aortadisseksjon er en livstruende akutttilstand med dødelighet på rundt 17-26 % fra verdensregistrene. I hovedetterforskerenheten, fra en retrospektiv journalgjennomgang fra 2017-2021, har etterforskersenteret 167 Akutt aortadisseksjon. Blant denne kohorten var det 87,1 % av pasientene med DeBakey Type I (ATAD). Vår operative dødelighet for ATAD er 4,3 %. Forekomsten av DANE hos våre pasienter er 19,5 %. I følge DARTS-studien øker plasseringen av AMDS-enheten sirkulasjonsstanstiden med gjennomsnittlig 3 minutter med 100 % teknisk suksessrate. Implantasjonen av AMDS er enkel og mye mer generaliserbar enn den kompliserte TARFET. Etterforskerne forventer ikke at det vil være noen økning i dødelighet eller sykelighet med AMDS-implantasjon.