Studie waarin hemiarchvervanging en Hemiarch Plus-stentimplantatie worden vergeleken bij acute aortadissectie (RADAR)

Projectdoelen

1. Om het voorkomen van distale anastomose New Entry (DANE) te vergelijken na de conventionele hemiarchvervangingsgroep (Hemiarch-C) en de hemiarchvervanging plus AMDS-implantatiegroep (Hemiarch-AMDS).
2. Om het percentage sterfte door alle oorzaken en aorta-gerelateerde sterfte (na 30 dagen, 3-6, 12 maanden follow-up) tussen de onderzoeksgroepen te vergelijken
3. Om het percentage patiënten te vergelijken dat vrij is van de volgende ernstige bijwerkingen (MAE’s) (nieuwe permanente invaliderende beroerte, nieuwe permanente (> 30 dagen) dwarslaesie of paraparese, herinterventie, sterfte door alle oorzaken) (na 12 maanden follow-up)
4. Om radiologische uitkomsten te vergelijken in termen van de snelheid van stenose in supra-aortale hoofdvaten, toenemend (≥ 5 mm), stabiel of afnemend (≥ 5 mm) in het werkelijke lumen in beide groepen (op 3-6, 12 maanden na de behandeling) omhoog).
5. Om de radiologische resultaten te vergelijken in termen van uitgewist, volledig getromboseerd, gedeeltelijk getromboseerd of patent vals lumen in verschillende segmenten van de aorta in beide groepen (na 3-6, 12 maanden follow-up). Thoracale aorta-aneurysma's (TAA's) en hun complicaties (d.w.z. dissectie, breuk, enz.) veroorzaken jaarlijks meer dan 1400 ziekenhuisopnames en 300 sterfgevallen in Hong Kong. Acute aortadissectie waarbij de opstijgende thoracale aorta betrokken is, is een zeer dodelijke chirurgische noodsituatie die onmiddellijke chirurgische interventie rechtvaardigt. Het kan worden geclassificeerd volgens de DeBakey-classificatie (DeBakey Type I, II of III). De stijgende thoracale aorta is betrokken bij DeBakey Type I en II aortadissecties. Bij DeBakey Type I (ATAD) zijn de aortaboog en de dalende thoracale aorta ook betrokken bij het dissectieproces, daarom wordt conventionele hemiarchvervanging alleen als "palliatief" beschouwd.

Gegevens uit internationale registers toonden aan dat de mortaliteit onder chirurgisch behandelde ATAD ongeveer 17-26% bedroeg en dat degenen met slechte perfusie een zelfs nog hogere mortaliteit hadden. Een aanzienlijk aantal ATAD-patiënten heeft na conventionele hemiarchvervanging nog steeds een aanhoudend vals lumen onder druk en dit houdt verband met de aanwezigheid van een distale anastomotische nieuwe ingang (DANE). De aanwezigheid van DANE leidt tot een aanhoudende pulserende stroom en drukverhoging van het valse lumen in In 70% van de gevallen na vervanging van de hemiboog. De aanhoudend patente FL zal op zijn beurt slechte perfusie veroorzaken, de noodzaak van herinterventie van de aorta waarbij de aortaboog betrokken is, en, belangrijker nog, de overleving op de lange termijn met wel 50% verminderen.

Om het optreden van DANE en stroomafwaartse slechte perfusie van de aorta te voorkomen, pleitten Bozso en collega's voor het gebruik van een nieuwe hybride prothese van Ascyrus Medical Dissection Stent (AMDS; Artivion, Atlanta, Georgia, VS), die een proximale naaikraag en een distale zelf-herstellende prothese omvat. expanderende nitinol onbedekte stent. Uit een prospectief onderzoek met AMDS in ATAD, het Dissected Aorta Repair Through Stent Implantation (DARTS)-onderzoek, door Boszo en collega's, bleek dat de positieve remodellering van de aortaboog in 100% van de gevallen plaatsvond, met volledige vernietiging of trombose van het valse lumen in 74 gevallen. %. In hun reeks van 47 patiënten was er geen DANE na de AMDS-implantatie.

Het werk van de eenheid van de hoofdonderzoeker is een belangrijk verwijzingscentrum voor acute en complexe aortaziekten in Hong Kong, met meer dan 100 gevallen van geopereerde aortagevallen en 200 aortaverwijzingen per jaar. De onderzoekseenheid opereerde ook jaarlijks gemiddeld 40 tot 50 gevallen van ATAD.

De incidentie van DANE in de onderzoekseenheid bedraagt ​​19,5% op basis van een retrospectieve beoordeling van de ATAD-patiënten van de instelling die van januari 2017 tot december 2021 een hemiarchvervanging ontvingen. Hoewel de incidentie van DANE lager is dan in de gerapporteerde literatuur, zal de aanwezigheid van DANE het risico op sterfte op de lange termijn aanzienlijk vergroten. De onderzoekers zijn van mening dat een gerandomiseerde controlestudie om de incidentie van DANE na hemiarchvervanging met of zonder AMDS-implantatie in ATAD te vergelijken onze onderzoeksvraag kan beantwoorden en mogelijk de praktijk kan veranderen.

De belangrijkste onderzoeksvraag is om de incidentie van DANE te vergelijken na hemiarchvervanging met of zonder AMDS-implantatie bij acute DeBakey Type I aortadissectie.

Onderzoeksmethoden Studieopzet: Single-center gerandomiseerde controlestudie Methodologie In deze studie zijn de onderzoekers van plan om prospectief opeenvolgende patiënten met een acute DeBakey Type I aortadissectie te rekruteren en hen, na geïnformeerde toestemming, te randomiseren in de conventionele hemiarchvervangingsgroep (Hemiarch-C ) of de hemiarchvervanging plus AMDS-implantatiegroep (Hemiarch-AMDS). Het deelnemende team zal pre-operatieve, intra-operatieve en post-operatieve klinische en radiologische parameters verzamelen voor twee groepen patiënten. Voorafgaand aan de gegevensverzameling zal van elke patiënt schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen, die specifiek het gebruik van klinische dossiers voor dit gerandomiseerde onderzoek mogelijk maakt. De periode voor het verzamelen van gegevens loopt van de eerste geworven patiënt tot 12 maanden na de laatste geworven patiënt, wat ongeveer 36 maanden zal zijn. Verificatie van brongegevens zal worden uitgevoerd bij 100% van de patiënten; gegevens van alle bezoeken die in de database zijn verstrekt, zullen door een toegewijde onderzoeksassistent worden beoordeeld en geverifieerd aan de hand van bestaande brondocumenten. Volledige DICOM-beeldbestanden van de CT-scans worden beoordeeld door twee onafhankelijke, volledig gekwalificeerde radiologen. Het verwachte patiëntverlies bedraagt ​​ongeveer 5% na 12 maanden follow-up.

Onderzoekspopulatie Screening en randomisatie Een door de computer gegenereerde randomisatiesequentie wordt door de onderzoeksassistent gegenereerd met behulp van de online randomisatiesoftware. In totaal zullen 72 patiënten 1:1 worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelarmen. Blokrandomisatie met een blokgrootte van 8 wordt gebruikt om een ​​goed evenwicht in elke behandelingsgroep te behouden. De randomisatielijst wordt bewaard in een set verzegelde enveloppen. De enveloppen zijn identiek en verzegeld. De proefidentificatie met een volgnummer wordt op elke envelop afgedrukt en aan de binnenkant staat de toewijzing van de behandeling. De enveloppen worden door de dienstdoende chirurg geopend om de toewijzingsbehandeling voorafgaand aan de operatie bekend te maken.

Patiënten zullen, met hun toestemming, door onderzoekers worden gerekruteerd om deel te nemen na overweging van de inclusie- en exclusiecriteria.

Blindering van het onderzoek Na randomisatie wordt de geworven patiënt toegewezen aan de AMDS- of de Hemiarch-groep. Er zal geen blindheid zijn voor het resultaat van de randomisatie voor de geworven patiënten, de opererende chirurgen en de verantwoordelijke arts.

Onderzoeken en beoordelingen vóór de behandeling:

1. Bloedonderzoek: volledig bloedbeeld, lever- en nierfunctietesten, stollingsprofiel
2. Radiologische beeldvorming: CT-aortogram waarbij de thorax en de buik betrokken zijn
3. ECG en/of ander hartonderzoek zoals gevraagd door de anesthesist voor beoordeling van de algemene anesthesie. Behandelingsprocedures

Hemiarch-AMDS-groep:

Onder algemene anesthesie en trans-oesofageale echocardiogrammonitoring zal een mediane sternotomie worden uitgevoerd. Patiënten zullen een cardiopulmonale bypass krijgen met arteriële instroom vanuit de dijbeenslagader/okselslagader/directe aorta-canulatie en veneuze tweetraps-canulatie in het rechter atriumhartoor. Systemische koeling tot 25 graden Celsius zal beginnen. Bij een temperatuur van 25 graden Celsius en een thiopentone coma begint de circulatiestilstand. De aorta wordt bijgesneden tot het niveau van de distale stijgende of proximale boog. Het AMDS-apparaat wordt geïmplanteerd in de aortaboog en de dalende thoracale aorta. De distale anastomose zal worden uitgevoerd tussen een vasculair transplantaat en de distale oplopende aorta/aortaboog, inclusief de naaimanchet van het AMDS-apparaat. Nadat de distale anastomose is voltooid, wordt gestart met de viscerale en cerebrale systemische perfusie en het opwarmen. De proximale stijgende aorta zal worden geanastomoseerd met het proximale uiteinde van het vaattransplantaat. Na het ontluchten wordt de aorta losgemaakt en wordt de patiënt ontlast van de cardiopulmonale bypass en gedecanuleerd. Hemostase en sternale sluiting zullen worden uitgevoerd volgens het routineprotocol.

Hemiarch-C-groep:

Hetzelfde als hierboven, behalve dat er geen AMDS is geïmplanteerd. Het perioperatieve management van alle gerecruteerde patiënten is gestandaardiseerd. Alle patiënten krijgen profylactische antibiotica tijdens de inductie en totdat alle drains in de postoperatieve periode zijn verwijderd. Alle patiënten zullen invasieve bloeddrukmonitoring ondergaan met een arteriële lijn en intraveneuze antihypertensiva die erop gericht zijn de systolische bloeddruk onder de 140 mmHg te houden.

Berekening van de steekproefomvang Het voorkomen van DANE werd geschat op ongeveer 70% en veroorzaakte aanhoudende valse lumenperfusie, slechte perfusie, vroege sterfte en verminderde overleving op de lange termijn. Uit een prospectief onderzoek door Moon en collega's bleek dat de positieve hermodellering van de aortaboog in 100% van de gevallen plaatsvond, met volledige vernietiging of trombose van het valse lumen in 74%. In hun reeks van 47 patiënten was er geen DANE na de AMDS-implantatie. Ons eigen ongepubliceerde cohort van 167 gevallen onthulde het optreden van DANE bij 19,5% na onze hemiarchprocedures. Gebaseerd op een eerder rapport en ons eigen cohort van DANE-percentages van respectievelijk 19,5% en 70%, en het veronderstelde DANE-percentage van 0% na AMDS, moeten voor elke arm 36 patiënten worden gerekruteerd (in totaal 72 patiënten) om aan te tonen een statistisch significant verschil met een vermogen van 80% op het 0,05-niveau van 1-zijdig significant verschil tussen Hemiarch-AMDS en Hemiarch-C door een superieure time-to-event-studieopzet.

Gegevensanalyse Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SPSS versie 28.0.0.0 (IBM, NewYork, VS) op een 'intention-to-treat'-basis. De primaire analyseset voor statistische rapportage zal de ITT-populatie zijn, waarbij in de statistische analyse geen vervanging van ontbrekende gegevens is gepland om onbevooroordeelde resultaten te verkrijgen. Ontbrekende gegevens zullen worden gecontroleerd en de imputatie van de ontbrekende gegevens zal worden gebruikt om de statistische kracht te behouden. De onderzoekers zullen de log-rank test gebruiken om de tijd vanaf de randomisatie tot de eindpunten van het optreden van DANE te vergelijken. Een Cox proportioneel gevarenmodel om de risicoratio en 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten. De onderzoekers zullen de resttest van Schoenfeld gebruiken om de aanname van proportionele gevaren in de Cox-analyse te verifiëren, om zo het eindpunt van het optreden van DANE te vervullen. Secundaire eindpunten zullen worden vergeleken tussen groepen met een chi-kwadraattoets voor verschil in proporties met de t-toets van de student en een Mann-Whitney U-toets voor respectievelijk parametrische en niet-parametrische gegevens. Alle significantietests waren tweezijdig en een P-waarde van 0,05 of minder wordt beschouwd als indicatie voor statistische significantie voor het primaire eindpunt. Percentages worden berekend over het aantal niet-ontbrekende waarnemingen. Indien van toepassing zullen bilaterale asymptotische of exacte betrouwbaarheidsintervallen (CI's) voor binomiale verdelingen worden berekend op het 95%-niveau (niet-aangepast 95% BI). Voor analyse van gegevens waarbij de uitkomstvariabele de tijd is tot het optreden van een interessante gebeurtenis (bijvoorbeeld overlijden, hartinfarct enz.), zal de niet-parametrische schatter van deze overlevingsfuncties worden gepresenteerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode, samen met een grafische presentatie.

De onderzoekseenheid behandelt jaarlijks gemiddeld 40 tot 50 gevallen van acute aortadissectie. Ervan uitgaande dat DeBakey Type I (ATAD) ongeveer 87% van alle acute aortadissecties uitmaakt en de acceptatie van onderzoek door patiënten van 90%. De verwachting is daarom dat de werving binnen ongeveer 24 maanden kan worden afgerond. De laatst geworven patiënt wordt gedurende ten minste 12 maanden na de procedure geobserveerd. De totale studieduur inclusief vervolgtraject bedraagt ​​dus 3 jaar, tevens de financieringsperiode van de subsidieaanvraag. Na voltooiing van de financieringsperiode zullen de geworven patiënten tot 2 jaar worden gevolgd met intervalonderzoek met CT-scans om de aortaremodellering van beide groepen te beoordelen.

Alle klinische gegevens worden in het centrum van de hoofdonderzoeker verzameld door een toegewijde onderzoeksassistent. Continue monitoring van klinische gegevens en tussentijdse en eindanalyses zullen worden uitgevoerd door de hoofdonderzoeker en medeonderzoekers met de hulp van een onderzoeksassistent.

Ethische overweging Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes in de Verklaring van Helsinki. Dit protocol is goedgekeurd door de Joint Chinese University of Hong Kong en New Territories East Cluster Clinical Research Ethics Committees (CREC:2023.075-T)). Voorafgaand aan het verzamelen van gegevens zal van elke patiënt schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen, die specifiek het gebruik van klinische dossiers voor onderzoeksdoeleinden mogelijk maakt.

Patiënten kunnen zich op elk moment tijdens het onderzoek zonder vooroordeel terugtrekken uit het onderzoek. Gegevens worden zeven jaar lang vertrouwelijk bewaard in beveiligde kantoren van de afdeling Chirurgie.

Potentiële risico's van het onderzoek Acute aortadissectie is een levensbedreigende noodsituatie met een sterftecijfer van ongeveer 17-26% volgens de wereldregisters. In de hoofdonderzoekseenheid beschikt het onderzoekscentrum, op basis van een retrospectieve beoordeling van de dossiers van 2017-2021, over 167 acute aortadissecties. Onder dit cohort bevond zich 87,1% van de patiënten met DeBakey Type I (ATAD). Onze operatieve sterfte voor ATAD is 4,3%. De incidentie van DANE bij onze patiënten is 19,5%. Volgens het DARTS-onderzoek verhoogt de plaatsing van een AMDS-apparaat de tijd tot stilstand van de bloedsomloop met gemiddeld 3 minuten, met een technisch succespercentage van 100%. De implantatie van AMDS is eenvoudig en veel generaliseerbaarder dan de gecompliceerde TARFET. De onderzoekers verwachten niet dat er enige toename zal zijn in de mortaliteit of morbiditeit door AMDS-implantatie.