Badanie porównujące wymianę Hemiracha i implantację stentu Hemiarach Plus w ostrym rozwarstwieniu aorty (RADAR)

Cele projektu

1. Porównanie częstości występowania zespolenia dystalnego nowego wejścia (DANE) po konwencjonalnej alloplastyce połowiczej (Hemiarch-C) i grupie po endoprotezoplastyce połowiczej z implantacją AMDS (Hemiarach-AMDS).
2. Porównanie współczynnika śmiertelności ogólnej i związanej z aortą (po 30 dniach, 3-6, 12 miesiącach obserwacji) pomiędzy badanymi grupami
3. Porównanie odsetka pacjentów, u których nie wystąpiły następujące poważne zdarzenia niepożądane (MAE) (nowy udar powodujący trwałą niepełnosprawność, nowa trwała (> 30 dni) paraplegia lub parapareza, ponowna interwencja, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny) (po 12 miesiącach obserwacji)
4. Porównanie wyników radiologicznych pod względem częstości zwężeń w naczyniach nadaortalnych, zwiększających się (≥ 5 mm), stabilnych lub malejących (≥ 5 mm) światła prawdziwego w obu grupach (po 3-6, 12 miesiącach obserwacji) w górę).
5. Porównanie wyników radiologicznych pod względem zarostu, całkowitego zakrzepu, częściowego zakrzepu lub patentowego fałszywego światła w różnych odcinkach aorty w obu grupach (po 3-6 i 12 miesiącach obserwacji). Tętniaki aorty piersiowej (TAA) i ich powikłania (tj. rozwarstwienie, pęknięcie itp.) są przyczyną ponad 1400 przyjęć do szpitala i 300 zgonów rocznie w Hongkongu. Ostre rozwarstwienie aorty obejmujące aortę wstępującą piersiową jest wysoce śmiertelnym stanem chirurgicznym wymagającym natychmiastowej interwencji chirurgicznej. Można go sklasyfikować według klasyfikacji DeBakeya (DeBakey Type I, II lub III). W rozwarstwieniu aorty typu I i II DeBakeya uczestniczy wstępująca aorta piersiowa. W przypadku DeBakeya typu I (ATAD) łuk aorty i aorta piersiowa zstępująca również biorą udział w procesie rozwarstwienia, dlatego konwencjonalną wymianę połowiczą uważa się jedynie za „łagodzącą”.

Dane z rejestrów międzynarodowych wykazały, że śmiertelność w przypadku ATAD leczonego chirurgicznie wynosiła około 17–26%, a u osób z nieprawidłową perfuzją była jeszcze wyższa. U znacznej liczby pacjentów z ATAD po konwencjonalnej endoprotezoplastyce połowiczego nadal utrzymuje się fałszywe światło pod ciśnieniem, co jest związane z obecnością nowego zespolenia dystalnego (DANE). Obecność DANE prowadzi do utrzymującego się pulsacyjnego przepływu i zwiększania ciśnienia w fałszywym świetle w 70% przypadków po alloplastyce połowiczej. Utrzymujący się FL będzie z kolei przyczyną nieprawidłowej perfuzji, konieczności ponownej interwencji aorty obejmującej łuk aorty i, co najważniejsze, skrócenia długoterminowego przeżycia nawet o 50%.

Aby uniknąć wystąpienia DANE i nieprawidłowej perfuzji aorty w dolnej części aorty, Bozso i współpracownicy zalecili zastosowanie nowatorskiej protezy hybrydowej Ascyrus Medical Dissection Stent (AMDS; Artivion, Atlanta, Georgia, USA), która składa się z proksymalnego kołnierza do szycia i dystalnego samozaciskowego rozprężający się stent niepokryty nitinolem. Z prospektywnego badania z wykorzystaniem AMDS w ATAD, badania Dissected Aorta Repair Through Stent Implantation (DARTS), przeprowadzonego przez Boszo i wsp., wykazano, że w 100% przypadków wystąpiła pozytywna przebudowa łuku aorty, z całkowitym zatarciem lub zakrzepicą fałszywego światła w 74 %. W grupie 47 pacjentów nie było DANE po wszczepieniu AMDS.

Prace wykonane przez główny zespół badawczy stanowią główny ośrodek referencyjny dla ostrych i złożonych chorób aorty w Hongkongu, gdzie każdego roku odnotowuje się ponad 100 przypadków operacji aorty i 200 skierowań do aorty. Jednostka badacza zajmowała się także średnio 40–50 przypadkami ATAD każdego roku.

Częstość występowania DANE na oddziale badawczym wynosi 19,5% na podstawie retrospektywnego przeglądu pacjentów z ATAD w placówce, którzy otrzymali wymianę połowiczą w okresie od stycznia 2017 r. do grudnia 2021 r. Chociaż częstość występowania DANE jest niższa niż podana w literaturze, obecność DANE znacznie zwiększa ryzyko długoterminowej śmiertelności. Badacze uważają, że randomizowane badanie kontrolne mające na celu porównanie częstości występowania DANE po wymianie połowiczej z implantacją AMDS lub bez niej w ATAD może odpowiedzieć na nasze pytanie badawcze i potencjalnie zmienić praktykę.

Głównym pytaniem badawczym było porównanie częstości występowania DANE po endoprotezoplastyce połowiczej z implantacją AMDS lub bez niej w ostrym rozwarstwieniu aorty typu I DeBakeya.

Metody badawcze Projekt badania: Jednoośrodkowe, randomizowane badanie kontrolne Metodologia W tym badaniu badacze planują prospektywną rekrutację kolejnych pacjentów z ostrym rozwarstwieniem aorty typu I DeBakeya i randomizowali ich, po uzyskaniu świadomej zgody, do grupy, u której zastosowano konwencjonalną endoprotezoplastykę połowiczą (Hemiarch-C ) lub grupa wymiany hemiarchu i implantacji AMDS (Hemiarch-AMDS). Zespół uczestniczący będzie zbierał przedoperacyjne, śródoperacyjne i pooperacyjne parametry kliniczne i radiologiczne dla dwóch grup pacjentów. Przed zebraniem danych od każdego pacjenta zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda, w szczególności zezwalająca na wykorzystanie dokumentacji klinicznej w tym randomizowanym badaniu. Okres gromadzenia danych będzie trwał od pierwszego zrekrutowanego pacjenta do 12 miesięcy po ostatnim zrekrutowanym pacjencie, co będzie wynosić około 36 miesięcy. Weryfikacja danych źródłowych zostanie przeprowadzona u 100% pacjentów; dane ze wszystkich wizyt, które znalazły się w bazie, zostaną sprawdzone i zweryfikowane z istniejącą dokumentacją źródłową przez dedykowanego asystenta badawczego. Kompletne pliki obrazów DICOM ze skanów CT zostaną ocenione przez dwóch niezależnych, w pełni wykwalifikowanych radiologów. Oczekiwany wskaźnik utraty pacjentów wynosi około 5% po 12 miesiącach obserwacji.

Populacja badana Badania przesiewowe i randomizacja Asystent badawczy wygeneruje komputerowo sekwencję randomizacji, korzystając z oprogramowania do randomizacji dostępnego online. Łącznie 72 pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do jednego z dwóch ramion leczenia. Randomizację bloków o wielkości bloku wynoszącej 8 stosuje się w celu utrzymania dobrej równowagi w każdej grupie terapeutycznej. Lista randomizacyjna będzie przechowywana w zestawie kopert zabezpieczających przed manipulacją. Koperty będą identyczne i zapieczętowane. Na każdej kopercie wydrukowany zostanie identyfikator badania wraz z numerem porządkowym, a w środku będzie umieszczony przydział leczenia. Koperty zostaną otwarte przez dyżurującego chirurga w celu ujawnienia przydziału zabiegu przed zabiegiem.

Pacjenci, za ich zgodą, zostaną zrekrutowani do udziału w badaniu przez badaczy po rozważeniu kryteriów włączenia i wykluczenia.

Zaślepienie badania Po randomizacji zrekrutowany pacjent zostanie przydzielony albo do grupy AMDS, albo do grupy Hemiracha. Nie będzie zaślepiania wyników randomizacji rekrutowanych pacjentów, chirurgów operujących i lekarza prowadzącego.

Badania i oceny przed leczeniem:

1. Badania krwi: morfologia krwi, badania czynności wątroby i nerek, profil krzepnięcia
2. Obrazowanie radiologiczne: aortogram CT obejmujący klatkę piersiową i brzuch
3. EKG i/lub inna ocena kardiologiczna zlecona przez anestezjologa w celu oceny znieczulenia ogólnego. Procedury lecznicze

Grupa Hemiarch-AMDS:

W znieczuleniu ogólnym i pod kontrolą echokardiografii przezprzełykowej zostanie wykonana sternotomia pośrodkowa. Pacjenci zostaną poddani bajpasowi krążeniowo-oddechowemu z napływem tętniczym z tętnicy udowej/tętnicy pachowej/bezpośredniej kaniulacji aorty i dwustopniowej kaniulacji żylnej uszka prawego przedsionka. Rozpocznie się chłodzenie systemowe do 25 stopni Celsjusza. Przy temperaturze 25 stopni Celsjusza i śpiączce tiopentonowej rozpocznie się zatrzymanie krążenia. Aorta zostanie przycięta do poziomu dalszego łuku wstępującego lub bliższego. Urządzenie AMDS zostanie wszczepione w łuk aorty i zstępującą aortę piersiową. Zespolenie dystalne zostanie wykonane pomiędzy przeszczepem naczyniowym a dystalną aortą wstępującą/łukiem aorty, łącznie z mankietem do wszywania urządzenia AMDS. Po zakończeniu zespolenia dystalnego rozpoczyna się perfuzja ogólnoustrojowa trzewna i mózgowa oraz rozgrzewanie. Proksymalna część aorty wstępującej zostanie zespolona z proksymalnym końcem przeszczepu naczyniowego. Po odpowietrzeniu aorta zostanie zwolniona, a pacjent zostanie odłączony od krążenia pozaustrojowego i zdekaniulowany. Hemostaza i zamknięcie mostka zostaną wykonane zgodnie z rutynowym protokołem.

Grupa Hemiarch-C:

Tak jak powyżej, z tą różnicą, że nie wszczepiono AMDS. Postępowanie okołooperacyjne u wszystkich włączonych pacjentów jest ustandaryzowane. Wszyscy pacjenci otrzymują profilaktycznie antybiotyki w okresie indukcji oraz do czasu usunięcia wszystkich drenów w okresie pooperacyjnym. Wszyscy pacjenci będą poddani inwazyjnemu monitorowaniu ciśnienia krwi za pomocą cewnika tętniczego i dożylnym podawaniu leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania skurczowego ciśnienia krwi do wartości poniżej 140 mmHg.

Obliczenie wielkości próbki Występowanie DANE oszacowano na około 70% i powodowało to utrzymującą się fałszywą perfuzję światła, nieprawidłową perfuzję, wczesną śmiertelność i zmniejszone przeżycie długoterminowe. Z prospektywnego badania przeprowadzonego przez Moona i współpracowników wynika, że ​​w 100% przypadków wystąpiła pozytywna przebudowa łuku aorty, a w 74% przypadków całkowita obliteracja lub zakrzepica światła fałszywego. W grupie 47 pacjentów nie było DANE po wszczepieniu AMDS. Nasza własna, niepublikowana kohorta 167 przypadków ujawniła występowanie DANE u 19,5% po naszych zabiegach na hemiarach. W oparciu o poprzedni raport i naszą własną kohortę, w której odsetek DANE wynosił odpowiednio 19,5% i 70%, oraz założono, że odsetek DANE po AMDS wynosi 0%, do każdego ramienia należy zrekrutować 36 pacjentów (w sumie 72 pacjentów), aby wykazać, że statystycznie istotna różnica z mocą 80% na poziomie 0,05 jednostronnej istotnej różnicy pomiędzy Hemiarach-AMDS i Hemiarach-C na podstawie projektu badania czasu do zdarzenia dotyczącego wyższości.

Analiza danych Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 28.0.0.0 (IBM, Nowy Jork, USA) na podstawie zamiaru leczenia. Podstawowym zestawem analiz do celów sprawozdawczości statystycznej będzie populacja ITT, przy czym w analizie statystycznej nie zaplanowano zastępowania brakujących danych w celu zapewnienia bezstronnych wyników. Brakujące dane zostaną sprawdzone, a imputacja brakujących danych zostanie wykorzystana w celu zachowania mocy statystycznej. Badacze wykorzystają test log-rank do porównania czasu od randomizacji do punktów końcowych wystąpienia DANE. Model proporcjonalnego hazardu Coxa do szacowania współczynnika ryzyka i 95% przedziałów ufności. Badacze wykorzystają test reszt Schoenfelda do sprawdzenia założenia o proporcjonalnych hazardach w analizie Coxa, aby spełnić punkt końcowy w postaci wystąpienia DANE. Drugorzędowe punkty końcowe zostaną porównane pomiędzy grupami za pomocą testu chi-kwadrat dla różnicy w proporcjach z testem t-Studenta i testem U Manna-Whitneya dla danych parametrycznych, odpowiednio, i nieparametrycznych. Wszystkie testy istotności były dwustronne, a wartość P wynosząca 0,05 lub mniej będzie brana pod uwagę jako wskazująca istotność statystyczną dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Procenty zostaną obliczone na podstawie liczby niebrakujących obserwacji. W stosownych przypadkach dwustronne asymptotyczne lub dokładne przedziały ufności (CI) dla rozkładów dwumianowych zostaną obliczone na poziomie 95% (nieskorygowany 95% CI). Do analizy danych, gdzie zmienną wynikową jest czas do wystąpienia interesującego zdarzenia (na przykład śmierci, zawału mięśnia sercowego itp.), nieparametryczny estymator tych funkcji przeżycia zostanie zaprezentowany przy użyciu metody Kaplana-Meiera, wraz z prezentacją graficzną.

Jednostka badacza operuje średnio 40-50 przypadków ostrego rozwarstwienia aorty rocznie. Zakładając, że DeBakey typu I (ATAD) stanowi około 87% wszystkich ostrych rozwarstwień aorty, a akceptacja badania przez pacjentów wynosi 90%. Oczekuje się zatem, że rekrutację uda się zakończyć za około 24 miesiące. Ostatni zrekrutowany pacjent będzie obserwowany przez co najmniej 12 miesięcy po zabiegu. Zatem całkowity okres studiów, łącznie z kontynuacją, wynosi 3 lata i jest to jednocześnie okres finansowania wniosku o dofinansowanie. Po zakończeniu okresu finansowania zarekrutowani pacjenci będą obserwowani przez maksymalnie 2 lata w ramach badań okresowych z tomografią komputerową w celu oceny przebudowy aorty w obu grupach.

Wszystkie dane kliniczne będą zbierane w ośrodku głównego badacza przez dedykowanego asystenta badawczego. Główny badacz i współbadacze będą przeprowadzać ciągłe monitorowanie danych klinicznych oraz analizę tymczasową i końcową przy pomocy asystenta badawczego.

Względy etyczne Niniejsze badanie należy przeprowadzić zgodnie z zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej. Niniejszy protokół został zatwierdzony przez Wspólną Komisję ds. etyki badań klinicznych Uniwersytetu Chińskiego w Hongkongu i New Territories East Cluster (CREC:2023.075-T)). Przed zebraniem danych od każdego pacjenta zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda, w szczególności zezwalająca na wykorzystanie dokumentacji klinicznej do celów badania.

Pacjenci mogą wycofać się z badania bez żadnych uprzedzeń w dowolnym momencie jego trwania. Dane będą przechowywane w poufności w bezpiecznych biurach Oddziału Chirurgii przez siedem lat.

Potencjalne ryzyko badania Ostre rozwarstwienie aorty jest stanem nagłym zagrażającym życiu, a śmiertelność według światowych rejestrów wynosi około 17–26%. Na podstawie retrospektywnego przeglądu danych z lat 2017–2021 w głównym oddziale badawczym stwierdzono, że w ośrodku badawczym odnotowano 167 przypadków ostrego rozwarstwienia aorty. W tej kohorcie 87,1% stanowili pacjenci z DeBakeyem typu I (ATAD). Nasza śmiertelność operacyjna w przypadku ATAD wynosi 4,3%. Częstość występowania DANE u naszych pacjentów wynosi 19,5%. Według badania DARTS umieszczenie urządzenia AMDS wydłuża czas zatrzymania krążenia średnio o 3 minuty przy 100% skuteczności technicznej. Wszczepienie AMDS jest proste i daje się znacznie bardziej uogólnić niż skomplikowany TARFET. Badacze nie przewidują wzrostu śmiertelności ani zachorowalności w związku z implantacją AMDS.